2014-10-18-南通-中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识

中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理

专家共识徐卫南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院血液科2014-10-18南通主要内容专家共识背景专家共识内容淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程专家共识背景淋巴瘤的流行病学在中国最常见的肿瘤类型中排第11位，发病率呈逐年上升趋势1–2中国淋巴瘤患者亚型分布3目前DLBCL患者的10年总生存率可达44%4淋巴瘤亚型构成比B细胞淋巴瘤66.3%T/NK细胞淋巴瘤21.4%HL8.5%非典型淋巴瘤3.8%DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤；NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；HL=霍杰金氏淋巴瘤1.WangF,etal.Cancer2007;109:1360–1364;2.Availableat:://krabbameinsskra.is/indexen.jsp?icd=C82-C85(accessedMay2013);3.LiX,etal.11thInternationalConferenceonMalignantLymphoma,Lugano,Switzerland,June2011;Abstract169;4.LeakA,etal.LeukLymphoma2011;52:972–985.中国属于HBV感染中高流行地区HBV=乙型肝炎病毒；HBsAg=乙型肝炎病毒外表抗原1.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南〔2012年版〕.中国临床医生.2012;40:66–78.2.LiuJ,etal.Lancet2007;369:1582–1583.3.LiawYF,etal.Lancet2009;373:582–592.HBV感染是全球性公共健康问题2006年的一项全国性调查显示60岁以下的中国人HBsAg阳性率为

7.2%，约占全球范围内HBV感染者的三分之一2,3HBsAg是HBV感染的标志1淋巴瘤患者接受治疗面临HBV再激活的风险

合并HBV感染的淋巴瘤患者在接受可引起免疫抑制的治疗时可导致病毒复制显著增强，停止相应治疗后，机体会对受感染的肝细胞迅速产生免疫介导的破坏作用，引发HBV再激活淋巴瘤患者HBsAg阳性率偏高，因此

发生HBV再激活风险较高1–7HBsAg阳性患者HBsAg阴性抗HBc阳性HBV感染者HBV感染率NHL：12%~30%DLBCL：25%~61%FL：20%~40%DLBCL：20%~44%各类淋巴瘤患者HBV的感染率NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；CHB=慢性活动性肝炎；DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤；HCC=肝细胞癌1.WangF,etal.Cancer2007;109:1360–1364;2.LiX,etal.AnnOncol2011;22:iv141;3.LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550–6557;4.WangYH,etal.SupportCareCancer2012;21:1265-1271;5.ChenMH,etal.AnnHematol2008;87:475–480;6.PeiSN,etal.AnnHematol2010;89:255–262;7.IkedaM,etal.JpnJClinOncol2013;43:8–16.淋巴瘤患者HBsAg阳性率乙肝病毒再激活的机制——化疗前肝炎病毒携带者，病毒复制受到HBV特异性的免疫B细胞和T细胞的抑制。病毒载量和病毒DNA都极低或无法检测，ALT水平那么处于正常范围乙肝病毒再激活的机制——化疗中机体免疫功能受到抑制，曾经受到抑制的病毒大量复制。由于肝损伤主要都是免疫系统介导的，因此这一阶段的炎性反响处于较低水平，ALT也可能依然处于正常水平。免疫抑制剂作用阶段乙肝病毒再激活的机制——化疗后机体免疫功能重建，HBV感染的肝细胞受到攻击。此时病毒载量虽然会降低，但肝损引起ALT大量升高，并且即使开始使用抗病毒治疗也无法防止一些严重肝炎或死亡。HBV再激活三个阶段及特征1–2阶段特征病毒复制增强期发生于接受免疫抑制治疗后不久肝细胞损伤期在撤除或减少可引起免疫抑制的药物后，出现肝细胞损伤或肝炎恢复期恢复至再激活前的状态HBV=乙型肝炎病毒；ALT=谷丙转氨酶1.YeoW,etal.JMedVirol2003;70:553–61.2.YeoW,etal.JMedVirol2001;65:473–77.3.LauGK,etal.HepatolInt2008;2:152–62.HBV再激活的典型病程3HBsAg阳性和HBsAg阴性淋巴瘤患者

HBV再激活的临床特征有所不同临床特征HBsAg阳性HBsAg阴性、抗HBc阳性HBV感染者诊断HBVDNA超过基线水平≥1log10HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳血清HBsAg转阳HBVDNA可测HBV再激活发生率21%~80%大多数研究中为0.8%~5.8%个别研究报道为23.8%HBV再激活时间大多数发生在化疗期间或化疗后大多数发生在化疗末尾或化疗结束后HBsAg阳性和HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征比较HSCT=同种异体造血干细胞移植1.KusumotoS,TanakaY,UedaR,etal.JGastroenterol2011;46:9–16HBsAg阴性/抗HBc阳性淋巴瘤患者

——HBV再激活风险不容无视HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活发生率较低，容易受无视，临床预后差在10个独立报道的HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活病例中16例开展为致死性肝衰竭；1例出现持续性HBsAg阳性一项日本研究显示，在接受含利妥昔单抗化疗方案后出现严重肝炎病症的淋巴瘤患者中2HBsAg阴性患者(n=50)的爆发性肝炎发生率及死亡率均高于HBsAg阳性患者(n=47)及时进行抗病毒干预可有效防治HBV再激活HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较21.YeoW,etal.JClinOncol2009;27:605–11;2.KusumotoS,etal.IntJHematol2009;90:13–23;患者百分比(%)HBsAg阳性(n=47)HBsAg阴性(n=50)HBV再激活可导致严重不良后果增加患者肝炎发病率及相关死亡率1–2可表现为无病症性肝酶增高较易发生亚急性重症肝炎和迟发性肝功能衰竭导致有效的淋巴瘤化疗措施中断影响患者生存及预后 1.SuWP,etal.WorldJGastroenterol2005;11:5283–5288;2.OketaniM,etal.HepatolRes2012;42:627–636.可导致HBV再激活的抗肿瘤药物药物类别药物名称类固醇氢化泼尼松、地塞米松、甲强龙蒽环霉素阿霉素、表阿霉素、道诺霉素、柔红霉素抗肿瘤代谢剂氮尿苷、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、硫嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤烷化剂环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、吉西他滨、巯嘌呤长春花生物碱长春新碱、长春花碱紫杉烷紫杉醇、多烯紫杉醇铂类顺铂、卡铂抗肿瘤抗生素丝裂霉素、博来霉素、放线菌素D其他细胞毒药物依托泊苷、甲基苄肼、达卡巴嗪、洛莫司汀、氟达拉滨单克隆抗体阿仑单抗、利妥昔单抗酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼免疫调节剂沙利度胺、干扰素mTOR抑制剂依维莫司预防性抗病毒治疗

可有效降低HBV再激活风险研究说明，化疗前给予预防性抗病毒治疗降低80%~87%的HBV再激活风险1–3降低70%的再激活相关死亡率1–3降低59%的淋巴瘤治疗延误及化疗提前终止风险31.IkedaM.JpnJClinOncol2013;43:8–16;2.LoombaR,etal.AnnInternMed2008;148:519–528;3.MartyakLA,etal.LiverInt2008;28:28–38.淋巴瘤合并HBV感染患者

管理标准化的必要性我国属HBV感染高流行地区，国内淋巴瘤患者HBsAg阳性率高于普通人群及其他肿瘤患者，HBV再激活风险不容无视1–6目前的化疗(和利妥昔单抗)能够有效控制淋巴瘤进展，但淋巴瘤患者接受化疗时抗病毒预防措施不标准，HBV再激活病例时有发生全球各主要指南推荐意见不统一，临床实践中存在诸多问题亟需标准化国内淋巴瘤合并HBV感染患者的管理，以更好地指导临床实践《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》三个学术平台首次合作淋巴瘤与肝病领域专家首次合作中华医学会血液分会中国抗癌协会淋巴瘤与业委员会中华医学会肝病学分会中华肝脏病杂志2013.21:815–20.中华血液学杂志2013,34:988–93.专家共识内容共识的主要内容如何定义HBV再激活？淋巴瘤合并HBV感染患者的管理HBV感染的筛查根据患者病毒学状况和预期疗程决定抗病毒方案抗病毒药物抗病毒预防的启动时机抗病毒预防的停药时机监测和随访HBV再激活的定义HBsAg阳性患者符合下列任一条件者可定义为HBV再激活血清HBVDNA由不可测变为可测或超过基线水平≥1log10HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳HBsAg阴性/抗HBc阳性患者符合下列任一条件者可定义为HBV再激活血清HBsAg转阳血清HBVDNA由不可测变为可测HBVDNA单位换算及HBVDNA不可测定义HBVDNA检测结果统一使用IU/mL，也可同时注明相应拷贝/mLHBVDNA定量单位的换算：1IU/mL5~6拷贝/mL。不同试剂盒转换系数略有差异HBVDNA水平不可测是指血清HBVDNA低于PCR检测下限。不同试剂盒检测的敏感性不同，因而其检测下限那么也有所不同，因此最好注明所使用试剂盒的检测限PCR=聚合酶链式反响HBV感染的筛查对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，应在治疗启动前检测：乙肝血清标志物(HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBc、抗Hbe)肝功能假设患者HBsAg阳性和(或)抗HBc阳性，应进一步检测血清HBVDNA启动抗病毒治疗的时机HBsAg阳性尽早给予抗病毒治疗，至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗。若已经接受抗病毒治疗，则应继续治疗合并活动性乙肝的淋巴瘤患者积极采取抗病毒治疗以控制病情。在活动性肝炎得到有效控制情况下，即HBV

DNA

<

2000IU/mL且ALT<2×ULN，才可启动免疫化疗建议肝病科医生定期会诊，并根据抗病毒药物疗效及耐药情况及时调整和优化抗病毒治疗方案活动性乙肝的定义需同时满足以下三个条件：HBVDNA≥2000IU/mLALT

≥2×ULN排除由于淋巴瘤本身、药物等其它原因所致的肝炎启动抗病毒治疗的时机HBsAg阴性抗HBc阳性HBVDNA可测尽早给予抗病毒治疗，至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗HBVDNA不可测监测依从性严密监测，一旦HBVDNA水平可测，则立即给予抗病毒治疗好差鼓励采取预防性抗病毒治疗对于HBV再激活的高危人群，包括接受利妥昔单抗治疗的患者以及接受骨髓移植或伴有肝硬化的患者，更应积极采取抗病毒预防以减少HBV再激活风险各抗病毒药物疗效、耐药性方面各有优缺点拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯特点目前预防HBV再激活最常用药；但耐药率高可用于治疗已发生再激活的患者和对拉米夫定耐药的患者用于拉米夫定耐药患者同拉米夫定有交叉耐药性；在基线HBVDNA较高或治疗6个月后HBVDNA仍可测的患者中耐药率较高可用于拉米夫定耐药患者；同阿德福韦酯有交叉耐药性；目前未上市抗病毒效用较恩替卡韦和替诺福韦酯弱较替诺福韦酯弱强效抗病毒药物，较拉米夫定及阿德福韦酯强强效抗病毒药物，较拉米夫定强强效抗病毒药物耐药率1年耐药率20%5年耐药率70%1年耐药率0%5年耐药率29%5年耐药率1%2年耐药率25%1年耐药率0%安全隐患肌酸激酶升高乳酸酸中毒肾毒性乳酸酸中毒乳酸酸中毒肝性脑病肌酸激酶升高乳酸酸中毒肾毒性骨密度降低乳酸酸中毒KawsarHIetal.ClinAdvHematolOncol2012;10:370–378.抗病毒药物的选择基线HBVDNA

2000IU/mL和（或）预期疗程

12个月有条件者应尽可能选用高效、低耐药的核苷（酸）类抗病毒药物，如恩替卡韦或即将批准用于治疗慢乙肝的替诺福韦酯，也可选用拉米夫定或替比夫定基线HBVDNA

2000IU/mL且预期疗程

12个月可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯等核苷（酸）类抗病毒药物抗病毒治疗的停药时机HBVDNA≥2000IU/mL建议肝病科或传染病科医生根据最新相关指南决定停药时间HBVDNA<2000IU/mL在完成化疗或免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应至少持续6

~12个月**HBsAg阴性/HBc阳性淋巴瘤患者：监测中假设HBVDNA可测，给予抗病毒治疗至少持续6~12个月根据免疫抑制程度的强弱及其它高危因素决定具体停药时间对于高危人群，如接受免疫化疗、骨髓移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治疗应至少持续12个月对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者，那么应维持抗病毒治疗监测和随访策略淋巴瘤