肾动脉射频消融仪（JQZ2300043）

受理号：JQZ2300043医疗器械产品注册技术审评报告产品中文名称：肾动脉射频消融仪产品英文（原文）名称：SymplicityG3™DenervationGenerator产品管理类别：第三类申请人名称：Medtronic,Inc.国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心—1—目录基本信息.........................................................................................................3一、申请人名称.............................................................................................3二、申请人住所.............................................................................................3三、生产地址.................................................................................................3技术审评概述.................................................................................................4一、产品概述.................................................................................................4二、临床前研究概述...................................................................................5三、临床评价概述.........................................................................................9四、产品受益风险判定...............................................................................69综合评价意见...............................................................................................72—2—基本信息一、申请人名称Medtronic,Inc.二、申请人住所710MedtronicParkwayMinneapolis,55432三、生产地址BayanLepasFreeIndustrialZonePhaseII,BayanLepas,Penang,Malaysia—3—技术审评概述一、产品概述（一）产品结构及组成产品由发生器（型号：RDNG3ARDN018，DVI-D电缆（可选配件）组成。（二）产品适用范围产品在医疗机构使用，与本公司生产的一次性使用多极肾动脉射频消融导管（型号：RDN016）配合使用，适用于辅助治疗难治性高血压及药物不耐受的高血压患者。其中：难治性高血压定义为服用3种以上降压药物（含一种利尿剂）治疗3个月以上血压控制不佳的患者；药物不耐受是指药物禁忌或因药物不良反应而不能耐受服药的患者。（三）型号/规格RDNG3A（四）工作原理本产品为用于肾动脉消融的射频消融仪。产品具有4立射频输出通道，分别对应配套使用的一次性使用多极肾动脉射频消融导管的4输出参数采用自动控制的温度监测和反馈机制来调节输出功—4—率，治疗参数用户不可调。当与本公司生产的一次性使用多极肾动脉射频消融导管配利用电流热效应使得肾动脉血管周围交感神经失活，从而阻断交感神经的兴奋传导，来实现降低患者血压的目的。产品可检测消融导管内部的RFID管信息并防止复用。产品可选配遥控器，可实现电极通道选择、射频能量输出控制等功能，与消融仪主机所实现功能同步。二、临床前研究概述（一）产品性能研究申请人提供了产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，给出了工作频率、输出功率、输出电压、温度检测、阻抗检测、定时、软件、遥控器、电气安全和电磁兼容等功能性、安全性指标的确定依据。（二）清洗消毒灭菌产品无需消毒灭菌，仅需清洁擦拭，申请人提供了清洁方法适用性的研究资料。遥控器使用时需装无菌防护袋。（三）产品有效期和包装—5—产品主机有效期5年，申请人基于可靠性计算和后市场可靠性评估方式开展验证：通过估算产品预期通电和输出时长，结合老化试验和故障失效模型进行计算，在预设使用年限内故障概率符合预期；申请人基于已上市产品的销售和维修数据进行了分析，基于故障和投诉事件概率进行分析，计算5年内产品关键部件的可靠性置信区间，符合5年的预设。遥控器为可2年，提供了相关支持性资料。申请人还提供了产品包装运输及环境试验的相关研究资料。（四）软件和网络安全申请人按照《医疗器械软件注册审查指导原则（2022件发补版本号为1。产品涉及USB接口的数据导出功能，申请人按照《医疗器2022（五）动物研究申请人共计提供了4项动物试验研究资料。—6—1.PS62928天的非GLP动物研究，主要目的是验证申报产品较前代产品在使用上是否存在差异，以及验证产品的安全性和理论效果。通过与空白对照组进行对比，基于一系列综合参数确定器械的安全性以及潜在有效性。结果表明：所有试验动物均成功存活至预定终点，且成功将器械输送至靶肾动脉并进行治疗，术中或术后所有动物均未发生重大手术或器械相关并发症；接受治疗的动物去甲肾上腺素浓度显著低于空白对照组，初步表明治疗的有效性。2.PS716及PS717研究：基于猪模型开展的为期7天和天的非研究，目的是评估将肾动脉分支的治疗与肾动脉主干的治疗相结合的治疗策略。分别选择4种不同的治疗方法，选择肾动脉的不同位置进行单独或联合治疗，通过组织病理学检查判断不同位置治疗的安全性，通过检查肾神经的形态和生理效应评估疗效。结果表明，通过动脉造影和组织学检查，经治疗的血管、邻近结构和肾脏未出现临床显著并发症。在第7天和第28对照组相比，肾皮质轴突密度显著降低，肾皮质去甲肾上腺素值显著降低，进一步证明了有效性。3.研究：基于猪模型开展的一项为期研究，目的是评估产品的长期安全性和有效期。结果显示：所—7—有动物的治疗手术均成功，术中或术后无任何重大手术或器械180存活动物的经治疗血管未显示出手术损伤、夹层、动脉瘤形成和明显的动脉扩张。在组织学上，经治疗血管在术后180天时表现出完全的再内皮化，血管壁无不良变化，肾动脉周围的其他脏器（肾上腺、肾皮质、输尿管和腹腔内脏）中未发现不良附带病变。相关皮质肾组织的去甲肾上腺素浓度和终末轴突密度相对于空白对照有显著降低，治疗效果在为期180天的时间内得以持续。（六）有源设备安全性指标产品符合9706.1-2020的相关通用要求和9706.202-2021的专用安全要求，符合YY9706.102-2021的电磁兼容并列安全要求，提供了医疗器械检验机构出具的配合本公司一次性使用多极肾动脉射频消融导管一同开展的检验报告。（七）其他申请人提交了产品治疗效果影响因素的分析研究资料，基于相关动物试验和临床试验数据，对消融点定位、消融点数、术者经验和学习曲线等可能对最终治疗效果产生影响的因素进行了分析，认为在规定的标准化操作流程下，上述因素对最终—8—治疗效果均无显著影响。申请人还提交了产品的可用性研究资料。三、临床评价概述该产品采用临床试验路径进行临床评价。申请人提交了三具体情况如下：（一）试验设计1.MED试验OFFMED试验为贝叶斯适应性设计的前瞻性多中心随机对照研究，试验设计为采用贝叶斯适应性设计进行多次期中分析以选择适当样本量。临床试验设计包括初探性研究（提供先验概率）与确证性研究，通过贝叶斯加权先验法及折现函数将初探性研究与确证性研究合并计算得到最终分析的后验概率P探性研究和扩展研究，分别入组80251例受试者，1:1入组，两组研究数据合并为完整队列。临床试验采用假手术为对照，入选受试者为在术前3-4周至治疗后3个月停用抗高血压药物患者。样本量计算情况为根据初探性研究结果模拟次选出当后验概率至少为I类错误率控制在单侧0.025以内。—9—即当首次期中分析（入组210例）计算得到后验概率P＜0.05时，试验为无效试验而终止；当0.05后验概率P0.975240后验概率P0.9753003个月）完成后，所有受试者允许用药，部分对照组受试者使用效性的统计学分析，安全性分析结果可包括交叉后接受治疗的人群。MAE生率。主要不良事件符合重点定义包括：随机分组后1个月内发生全因死亡率、肾病晚期、导致终末器官损伤的重大栓塞事件、需要介入的肾动脉穿孔、需要介入的肾动脉夹层、血管并发症（例如，需要手术修复、介入手术、凝血酶注射或输血的以及6个月时的肾动脉狭窄（室证实的血管造影直径狭窄>70%。次要安全性终点为术后即刻至1个月内手术安全性；术后、、12、24个月长期安全性。主要有效性终点为24小时动态血压监测测量的收缩压（ASBP）术后3个月的相对于基线的变化。次要有效性评价指—10—SBP3个月的相对于基线的变化；ASBP术后12SBP术后6、1224个月相对于基线的变化；、、、12、个月达到目标（SBP＜mmHg）的发生率；诊室舒张压(DBP)术后、、、、个月相对于基线的变化；小时动态血压ADBP61224个月相对于基线的变化；SBP12个月下降1020mmHg的人群比例。2.MEDONMED试验为贝叶斯适应性设计的前瞻性多中心随机对照研究，试验设计为采用贝叶斯适应性设计进行多次期中分析以选择适当样本量。临床试验设计包括初探性研究（提供先验概率）与确证性研究，通过贝叶斯加权先验法及折现函数将初探性研究与确证性研究合并计算得到最终分析的后验概率P80例和257入组，扩展研究为入组。两组研究数据合并为完整队列。临床试验采用假手术为对照，入选受试者为在使用降压药物但血压控制不佳（血压控制不佳的定义为：诊室收缩压SBP150mmHg且＜180mmHgDBP90mmHg且24h——动态血压ASBP140mmHg且＜170mmHg）的高血压患者。样本量计算情况为根据探索性研究结果模拟15000次选出当后验概率至少为0.975I类错误率控制在单侧0.025130率P0.05时，试验为无效试验而终止；当0.05后验概率P0.975时，试验继续入组并进行第二次期中分析（继续入组至175P＞0.975时，试验实现主要有效性终点假设，停止入组。样本量最多入组260例。部分对照组受试者入有效性的统计学分析，安全性分析结果可包括交叉后接受治疗的人群。MAE生率。主要不良事件符合重点定义包括：随机分组后1个月内发生全因死亡率、肾病晚期、导致终末器官损伤的重大栓塞事件、需要介入的肾动脉穿孔、需要介入的肾动脉夹层、血管并发症（例如，需要手术修复、介入手术、凝血酶注射或输血的以及6个月时的肾动脉狭窄（室证实的血管造影直径狭窄>70%。次要安全性终点为术后即刻至1个月内手术安全性；术后、、12、24个月长期安全性。—12—主要有效性终点为ASBP术后6个月的相对于基线的变化。次要有效性评价指标包括SBP3个月的相对于基线的变化；ABPM术后6SBP6个月相对于基线的变化；SBP136＜mmHgDBP6个月相对于基线的变化；ADBP、6个月相对于基线的变化；、、、12、个月下降5101520mmHgSBPDBP、SBP术后36个月下降、10、1520mmHg的人群比例。（二）试验结果1.安全性评价指标（）主要安全性评价指标主要安全性评价设计为MED试验与ONMED试验共同评价，根据两个试验受试者入组顺序，随机入组的前253例受试者为主要安全性评价人群。主要安全性指标在两个试验中均定义为术后1个月内主要文献报道的其他肾脏介入试验的不良事件发生率，构建性能目PG7.1%RDN手术后实际MAE发生率为3.5%显著性水平单侧=0.05,、把握度（1-）时，使用精确—13—二项式检验计算样本量为例。即当样本量为253例、单侧显著性水平单侧=0.05时，最多可接受11例受试者发生事件，因为此时使用精确二项式检验计算MAE发生率为4.3%，单侧95%置信区间上限为7.09%，达到的性能目标要求（小于7.1%0.4%置信区间上限为1.9%。小于7.1%的性能目标（p值0.001。（）次要安全性评价指标1）OFF去交感神经对照组术组安全性指标（N=184例P值（N=182例受试者）受试者）0.0%0.5%MAE11.000(0/182)(1/184)1个月时0.0%0.0%死亡--(0/182)(0/184)心血管死亡0.0%0.0%--—14—(0/182)(0/184)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/182)(0/184)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/182)(0/184)0.0%0.0%新发--(0/182)(0/184)0.0%0.0%大出血（）--(0/182)(0/184)0.0%0.0%终末期肾病--(0/182)(0/184)导致终末器官损伤的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/182)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，肾脏--(0/182)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/182)(0/184)—15—0.0%0.0%重大栓塞事件，肠道--(0/182)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/182)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/182)(0/184)0.0%0.0%肾动脉再介入--(0/182)(0/184)0.0%0.0%穿孔导致肾动脉再介入--(0/182)(0/184)0.0%0.0%夹层导致肾动脉再介入--(0/182)(0/184)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭0.0%0.0%窄以外的其他原因进行肾动脉再--(0/182)(0/184)介入（球囊扩张支架置入术）0.0%0.0%肾动脉再介入，其他--(0/182)(0/184)—16—0.0%0.5%1.000射或输血的血管并发症(0/182)(1/184)0.0%0.0%血管并发症，腹膜后出血--(0/182)(0/184)0.0%0.0%血管并发症，假性动脉瘤--(0/182)(0/184)0.0%0.0%血管并发症，AV瘘--(0/182)(0/184)0.0%0.5%血管并发症，血肿1.000(0/182)(1/184)0.0%0.0%血管并发症，失血过多--(0/182)(0/184)0.0%0.0%血管并发症，其他--(0/182)(0/184)0.0%0.0%因高血压危象急症住院--(0/182)(0/184)新发卒中0.0%0.0%--—17—(0/182)(0/184)3个月时0.6%0.5%复合安全性终点1.0002(1/180)(1/184)0.0%0.0%死亡--(0/180)(0/184)0.0%0.0%心血管死亡--(0/180)(0/184)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/180)(0/184)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/180)(0/184)0.0%0.0%新发--(0/180)(0/184)0.0%0.0%大出血（）--(0/180)(0/184)终末期肾病0.0%0.0%--—18—(0/180)(0/184)导致终末器官损伤的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，肾脏--(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，肠道--(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/180)(0/184)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/180)(0/184)0.0%0.0%肾动脉再介入--(0/180)(0/184)0.0%0.0%穿孔导致肾动脉再介入--(0/180)(0/184)—19—0.0%0.0%夹层导致肾动脉再介入--(0/180)(0/184)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭0.0%0.0%窄以外的其他原因进行肾动脉再--(0/180)(0/184)介入（球囊扩张支架置入术）0.0%0.0%肾动脉再介入，其他--(0/180)(0/184)0.0%0.5%1.000射或输血的血管并发症(0/180)(1/184)0.0%0.0%血管并发症，腹膜后出血--(0/180)(0/184)0.0%0.0%血管并发症，假性动脉瘤--(0/180)(0/184)0.0%0.0%血管并发症，AV瘘--(0/180)(0/184)0.0%0.5%血管并发症，血肿1.000(0/180)(1/184)—20—0.0%0.0%血管并发症，失血过多--(0/180)(0/184)0.0%0.0%血管并发症，其他--(0/180)(0/184)0.6%0.0%因高血压危象急症住院0.495(1/180)(0/184)0.0%0.5%新发卒中1.000(0/180)(1/184)6个月时0.6%0.5%复合安全性终点1.0002(1/179)(1/183)0.0%0.0%死亡--(0/179)(0/183)0.0%0.0%心血管死亡--(0/179)(0/183)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/179)(0/183)—21—0.0%0.0%不明原因死亡--(0/179)(0/183)0.0%0.0%新发--(0/179)(0/183)0.0%1.1%大出血（）0.499(0/179)(2/183)0.0%0.0%终末期肾病--(0/179)(0/183)导致终末器官损伤的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/179)(0/183)0.0%0.0%重大栓塞事件，肾脏--(0/179)(0/183)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/179)(0/183)0.0%0.0%重大栓塞事件，肠道--(0/179)(0/183)重大栓塞事件，下肢0.0%0.0%--—22—(0/179)(0/183)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/179)(0/183)0.0%0.0%肾动脉再介入--(0/179)(0/183)0.0%0.0%穿孔导致肾动脉再介入--(0/179)(0/183)0.0%0.0%夹层导致肾动脉再介入--(0/179)(0/183)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭0.0%0.0%窄以外的其他原因进行肾动脉再--(0/179)(0/183)介入（球囊扩张支架置入术）0.0%0.0%肾动脉再介入，其他--(0/179)(0/183)0.0%0.5%1.000射或输血的血管并发症(0/179)(1/183)血管并发症，腹膜后出血0.0%0.0%--—23—(0/179)(0/183)0.0%0.0%血管并发症，假性动脉瘤--(0/179)(0/183)0.0%0.0%血管并发症，AV瘘--(0/179)(0/183)0.0%0.5%血管并发症，血肿1.000(0/179)(1/183)0.0%0.0%血管并发症，失血过多--(0/179)(0/183)0.0%0.0%血管并发症，其他--(0/179)(0/183)0.6%0.0%因高血压危象急症住院0.494(1/179)(0/183)0.0%0.5%新发卒中1.000(0/179)(1/183)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄--(0/163)(0/125)—24—0.0%0.0%新发肾动脉狭窄，已治疗--(0/163)(0/125)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄，未治疗--(0/163)(0/125)12个月时0.6%1.7%复合安全性终点0.6232(1/177)(3/179)0.0%0.6%死亡1.000(0/177)(1/179)0.0%0.0%心血管死亡--(0/177)(0/179)0.0%0.6%非心血管死亡1.000(0/177)(1/179)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/177)(0/179)0.0%0.0%新发--(0/177)(0/179)—25—0.0%1.1%大出血（）0.499(0/177)(2/179)0.0%0.0%终末期肾病--(0/177)(0/179)导致终末器官损伤的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，肾脏--(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，肠道--(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/177)(0/179)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/177)(0/179)肾动脉再介入0.0%0.0%--—26—(0/177)(0/179)0.0%0.0%穿孔导致肾动脉再介入--(0/177)(0/179)0.0%0.0%夹层导致肾动脉再介入--(0/177)(0/179)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭0.0%0.0%窄以外的其他原因进行肾动脉再--(0/177)(0/179)介入（球囊扩张支架置入术）0.0%0.0%肾动脉再介入，其他--(0/177)(0/179)0.0%0.6%1.000射或输血的血管并发症(0/177)(1/179)0.0%0.0%血管并发症，腹膜后出血--(0/177)(0/179)0.0%0.0%血管并发症，假性动脉瘤--(0/177)(0/179)血管并发症，AV瘘0.0%0.0%--—27—(0/177)(0/179)0.0%0.6%血管并发症，血肿1.000(0/177)(1/179)0.0%0.0%血管并发症，失血过多--(0/177)(0/179)0.0%0.0%血管并发症，其他--(0/177)(0/179)0.6%0.6%因高血压危象急症住院1.000(1/177)(1/179)0.0%1.1%新发卒中0.499(0/177)(2/179)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄--(0/177)(0/179)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄，已治疗--(0/177)(0/179)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄，未治疗--(0/177)(0/179)—28—24个月时0.6%2.5%复合安全性终点0.2062(1/169)(4/162)0.0%0.6%死亡0.489(0/169)(1/162)0.0%0.0%心血管死亡--(0/169)(0/162)0.0%0.6%非心血管死亡0.489(0/169)(1/162)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/169)(0/162)0.0%0.0%新发--(0/169)(0/162)0.0%1.2%大出血（）0.239(0/169)(2/162)0.0%0.0%终末期肾病--(0/169)(0/162)—29—导致终末器官损伤的重大栓塞事0.0%0.0%--件(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，肾脏--(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，肠道--(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/169)(0/162)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/169)(0/162)0.0%0.0%肾动脉再介入--(0/169)(0/162)0.0%0.0%穿孔导致肾动脉再介入--(0/169)(0/162)夹层导致肾动脉再介入0.0%0.0%--—30—(0/169)(0/162)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭0.0%0.0%窄以外的其他原因进行肾动脉再--(0/169)(0/162)介入（球囊扩张支架置入术）0.0%0.0%肾动脉再介入，其他--(0/169)(0/162)0.0%0.6%0.489射或输血的血管并发症(0/169)(1/162)0.0%0.0%血管并发症，腹膜后出血--(0/169)(0/162)0.0%0.0%血管并发症，假性动脉瘤--(0/169)(0/162)0.0%0.0%血管并发症，AV瘘--(0/169)(0/162)0.0%0.6%血管并发症，血肿0.489(0/169)(1/162)血管并发症，失血过多0.0%0.0%--—31—(0/169)(0/162)0.0%0.0%血管并发症，其他--(0/169)(0/162)0.6%1.2%因高血压危象急症住院0.616(1/169)(2/162)0.0%1.9%新发卒中0.116(0/169)(3/162)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄--(0/169)(0/162)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄，已治疗--(0/169)(0/162)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄，未治疗--(0/169)(0/162)36个月时0.8%复合安全性终点4.9%(4/81)0.1602(1/119)死亡0.0%1.2%(1/81)0.405—32—(0/119)0.0%心血管死亡0.0%(0/81)--(0/119)0.0%非心血管死亡1.2%(1/81)0.405(0/119)0.0%不明原因死亡0.0%(0/81)--(0/119)0.0%新发0.0%(0/81)--(0/119)0.0%大出血（）2.5%(2/81)0.163(0/119)0.0%终末期肾病0.0%(0/81)--(0/119)导致终末器官损伤的重大栓塞事0.0%0.0%(0/81)--件(0/119)0.0%重大栓塞事件，肾脏0.0%(0/81)--(0/119)—33—0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高0.0%(0/81)--(0/119)0.0%重大栓塞事件，肠道0.0%(0/81)--(0/119)0.0%重大栓塞事件，下肢0.0%(0/81)--(0/119)0.0%重大栓塞事件，其他0.0%(0/81)--(0/119)0.0%肾动脉再介入0.0%(0/81)--(0/119)0.0%穿孔导致肾动脉再介入0.0%(0/81)--(0/119)0.0%夹层导致肾动脉再介入0.0%(0/81)--(0/119)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭0.0%窄以外的其他原因进行肾动脉再0.0%(0/81)--(0/119)介入（球囊扩张支架置入术）—34—0.0%肾动脉再介入，其他0.0%(0/81)--(0/119)0.0%1.2%(1/81)0.405射或输血的血管并发症(0/119)0.0%血管并发症，腹膜后出血0.0%(0/81)--(0/119)0.0%血管并发症，假性动脉瘤0.0%(0/81)--(0/119)0.0%血管并发症，AV瘘0.0%(0/81)--(0/119)0.0%血管并发症，血肿1.2%(1/81)0.405(0/119)0.0%血管并发症，失血过多0.0%(0/81)--(0/119)0.0%血管并发症，其他0.0%(0/81)--(0/119)因高血压危象急症住院0.8%2.5%(2/81)0.567—35—(1/119)0.0%新发卒中3.7%(3/81)0.065(0/119)0.0%新发肾动脉狭窄0.0%(0/81)--(0/119)0.0%新发肾动脉狭窄，已治疗0.0%(0/81)--(0/119)0.0%新发肾动脉狭窄，未治疗0.0%(0/81)--(0/119)1术后1个月（对于为6个月）时发生的以下复合事件o全因死亡○终末期肾病（）○导致终末器官损伤的重大栓塞事件○需介入治疗的肾动脉穿孔○需介入治疗的肾动脉夹层—36—○血管并发症○因高血压危象急症住院○新发肾动脉狭窄>70%（在6个月时评价）2复合安全性终点定义为在术后24和36个月发生的以下复合事件o○终末期肾病（）○导致终末器官损伤的重大栓塞事件○需介入治疗的肾动脉穿孔○需介入治疗的肾动脉夹层○血管并发症○因高血压危象急症住院○新发肾动脉狭窄>70%○对于3和6个月时的复合安全6个月时的于1224和36个月时的复合安全—37—和36个月时的RAS2）ONMED试验去交感神对照组经术组安全性指标（N=131P值（N=206例受试者）例受试者）1.0%0.8%MAE11.000(2/206)(1/131)1个月时0.0%0.0%死亡--(0/206)(0/131)0.0%0.0%心血管死亡--(0/206)(0/131)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/206)(0/131)不明原因死亡0.0%0.0%--—38—(0/206)(0/131)0.0%0.0%新发--(0/206)(0/131)0.0%0.0%大出血（）--(0/206)(0/131)0.0%0.0%终末期肾病--(0/206)(0/131)0.0%0.0%导致终末器官损伤的重大栓塞事件--(0/206)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，肾脏--(0/206)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/206)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，肠道--(0/206)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/206)(0/131)—39—0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/206)(0/131)0.0%0.0%肾动脉再介入--(0/206)(0/131)0.0%0.0%穿孔导致肾动脉再介入--(0/206)(0/131)0.0%0.0%夹层导致肾动脉再介入--(0/206)(0/131)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭窄以0.0%0.0%外的其他原因进行肾动脉再介入（球--(0/206)(0/131)囊扩张支架置入术）0.0%0.0%肾动脉再介入，其他--(0/206)(0/131)需要外科修复、介入术、凝血酶注射1.0%0.8%1.000或输血的血管并发症(2/206)(1/131)0.0%0.0%血管并发症，腹膜后出血--(0/206)(0/131)—40—1.0%0.8%血管并发症，假性动脉瘤1.000(2/206)(1/131)0.0%0.0%血管并发症，AV瘘--(0/206)(0/131)0.5%0.0%血管并发症，血肿1.000(1/206)(0/131)0.0%0.0%血管并发症，失血过多--(0/206)(0/131)0.0%0.0%血管并发症，其他--(0/206)(0/131)0.0%0.0%因高血压危象急症住院--(0/206)(0/131)0.0%0.0%新发卒中--(0/206)(0/131)3个月时1.0%0.8%复合安全性终点21.000(2/205)(1/131)—41—0.0%0.0%死亡--(0/205)(0/131)0.0%0.0%心血管死亡--(0/205)(0/131)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/205)(0/131)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/205)(0/131)0.0%0.0%新发--(0/205)(0/131)0.0%0.0%大出血（）--(0/205)(0/131)0.0%0.0%终末期肾病--(0/205)(0/131)0.0%0.0%导致终末器官损伤的重大栓塞事件--(0/205)(0/131)重大栓塞事件，肾脏0.0%0.0%--—42—(0/205)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/205)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，肠道--(0/205)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/205)(0/131)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/205)(0/131)0.0%0.0%肾动脉再介入--(0/205)(0/131)0.0%0.0%穿孔导致肾动脉再介入--(0/205)(0/131)0.0%0.0%夹层导致肾动脉再介入--(0/205)(0/131)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭窄以0.0%0.0%--外的其他原因进行肾动脉再介入（球(0/205)(0/131)—43—囊扩张支架置入术）0.0%0.0%肾动脉再介入，其他--(0/205)(0/131)需要外科修复、介入术、凝血酶注射1.0%0.8%1.000或输血的血管并发症(2/205)(1/131)0.0%0.0%血管并发症，腹膜后出血--(0/205)(0/131)1.0%0.8%血管并发症，假性动脉瘤1.000(2/205)(1/131)0.0%0.0%血管并发症，AV瘘--(0/205)(0/131)0.5%0.0%血管并发症，血肿1.000(1/205)(0/131)0.0%0.0%血管并发症，失血过多--(0/205)(0/131)0.0%0.0%血管并发症，其他--(0/205)(0/131)—44—0.0%0.0%因高血压危象急症住院--(0/205)(0/131)0.0%0.8%新发卒中0.390(0/205)(1/131)6个月时1.0%0.8%复合安全性终点21.000(2/204)(1/130)0.0%0.0%死亡--(0/202)(0/130)0.0%0.0%心血管死亡--(0/202)(0/130)0.0%0.0%非心血管死亡--(0/202)(0/130)0.0%0.0%不明原因死亡--(0/202)(0/130)0.0%0.0%新发--(0/202)(0/130)—45—0.0%0.0%大出血（）--(0/202)(0/130)0.0%0.0%终末期肾病--(0/202)(0/130)0.0%0.0%导致终末器官损伤的重大栓塞事件--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，肾脏--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，血清肌酐升高--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，肠道--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，下肢--(0/202)(0/130)0.0%0.0%重大栓塞事件，其他--(0/202)(0/130)肾动脉再介入0.0%0.0%--—46—(0/202)(0/130)0.0%0.0%穿孔导致肾动脉再介入--(0/202)(0/130)0.0%0.0%夹层导致肾动脉再介入--(0/202)(0/130)因为除穿孔/夹层/新发肾动脉狭窄以0.0%0.0%外的其他原因进行肾动脉再介入（球--(0/202)(0/130)囊扩张支架置入术）0.0%0.0%肾动脉再介入，其他--(0/202)(0/130)需要外科修复、介入术、凝血酶注射1.0%0.8%1.000或输血的血管并发症(2/202)(1/130)0.0%0.0%血管并发症，腹膜后出血--(0/202)(0/130)1.0%0.8%血管并发症，假性动脉瘤1.000(2/202)(1/130)血管并发症，AV瘘0.0%0.0%--—47—(0/202)(0/130)0.5%0.0%血管并发症，血肿1.000(1/202)(0/130)0.0%0.0%血管并发症，失血过多--(0/202)(0/130)0.0%0.0%血管并发症，其他--(0/202)(0/130)0.0%0.0%因高血压危象急症住院--(0/202)(0/130)0.0%0.8%新发卒中0.392(0/202)(1/130)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄--(0/187)(0/91)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄，已治疗--(0/187)(0/91)0.0%0.0%新发肾动脉狭窄，未治疗--(0/187)(0/91)—48—1主要不良事件（）定义为在术后1为6以下复合事件○全因死亡○终末期肾病（ESRD）○导致终末器官损伤的重大栓塞事件○需介入治疗的肾动脉穿孔○需介入治疗的肾动脉夹层○血管并发症○因高血压危象急症住院○新发肾动脉狭窄>70%2复合安全性终点定义为在术后、1224和36个月发生的以下复合事件○全因死亡○终末期肾病（ESRD）○导致终末器官损伤的重大栓塞事件—49—○需介入治疗的肾动脉穿孔○需介入治疗的肾动脉夹层○血管并发症○因高血压危象急症住院○新发肾动脉狭窄>70%○对于3和6个月时的复合安全性终点，使用6个月时的。对于12、和个月时的复合安全性终点，使用、24和36个月时的2.有效性评价指标（）MED试验1）主要有效性评价指标ITT人群试验组对照组组间差异p值ASBP较基线变化-5.5±-0.1±

HTN-OFF初探-4.910.310.0(-9.6,0.0370队列(N=35)(N=35)-0.3)HTN-OFF扩展-4.4±10.5-0.8±8.1-3.60.0065—50—队列(N=105)(N=99)(-6.2,-1.0)-4.5±-3.9HTN-OFF完整-0.6±8.7

10.8(-6.1,<0.001

队列(N=147)(N=153)-1.7)OFFMED完整队列达到了主要评价指标ABSP平均下降值组间差异的贝叶斯终点。根据初探性研究结果估算试验组与对照组血压下降差异为=-412mmHg，试验结果显示实际=-3.9mmHg（Bayesian95%置信区间：-6.2至-1.6）mmHg。初探性研究提供的先验分布为试验提供了合理的估计，使用该先验分布结果增加了试验成功的可能性。最终OFFMED临床试验结果显示优效性后验概率为0.9996＞0.975，符合主要有效性终点。2）次要有效性评价指标：去交感神经对照组血压术组（N=182（N=184例P值例受试者）受试者）4周时的变化诊室SBP—51—n1170169平均值标准差-10.2±14.0-5.7±11.80.001诊室DBPn1170169平均值标准差-5.3±8.3-2.9±7.60.006SBP降低70.0%55.6%≥5mmHg0.007(119/170)(94/169)50.0%38.5%≥10mmHg0.038(85/170)(65/169)32.4%19.5%≥15mmHg0.009(55/170)(33/169)21.8%11.2%≥20mmHg0.012(37/170)(19/169)18.8%6.5%达到目标2<0.001(32/170)(11/169)3—52—访点）平均24小时收缩ABPMn1153147-4.5±-0.6±

平均值标准差<0.00110.88.7平均24小时舒张ABPMn1153147-0.8±平均值标准差-3.5±6.7<0.0015.7诊室SBPn1170164平均值标准差-9.4±14.8-2.3±12.7<0.001诊室DBPn1170164平均值标准差-5.0±8.3-1.0±8.0<0.001SBP降低—53—65.3%40.9%≥5mmHg<0.001(111/170)(67/164)48.2%25.0%≥10mmHg<0.001(82/170)(41/164)35.3%17.7%≥15mmHg<0.001(60/170)(29/164)24.1%5.5%≥20mmHg<0.001(41/170)(9/164)15.9%7.3%达到目标20.017(27/170)(12/164)6个月时的变化平均24小时收缩ABPMn1150159-15.3±-17.1±

平均值标准差0.23613.712.3平均24小时舒张ABPMn1150159—54—-11.3±-12.1±

平均值标准差0.3849.08.0诊室SBPn1174177-21.9±

平均值标准差-20.8±13.9

14.30.467诊室DBPn1174177平均值标准差-11.7±-12.0±9.30.781SBP降低88.5%87.6%≥5mmHg0.870(154/174)(155/177)79.3%79.1%≥10mmHg1.000(138/174)(140/177)69.5%70.1%≥15mmHg1.000(121/174)(124/177)≥20mmHg55.2%57.1%0.748—55—(96/174)(101/177)50.6%45.8%达到目标20.394(88/174)(81/177)12个月时的变化平均24小时收缩ABPMn114692-14.3±-19.2±

平均值标准差0.00311.912.1平均24小时舒张ABPMn114692-10.2±-13.8±

平均值标准差0.0028.28.9诊室SBPn1171104-22.4±

平均值标准差-21.3±14.2

13.60.501—56—诊室DBPn1171104平均值标准差-10.7±-11.5±9.10.447中位数-10.7-10.9SBP降低86.0%92.3%≥5mmHg0.124(147/171)(96/104)74.3%83.7%≥10mmHg0.074(127/171)(87/104)67.3%68.3%≥15mmHg0.895(115/171)(71/104)51.5%54.8%≥20mmHg0.620(88/171)(57/104)46.8%49.0%达到目标20.803(80/171)(51/104)24个月时的变化平均24小时收缩ABPM—57—n113645-15.1±-18.8±

平均值标准差0.08212.610.9平均24小时舒张ABPMn113645-11.4±-13.2±

平均值标准差0.2228.68.0诊室SBPn115857-23.7±

平均值标准差-21.7±14.7

15.10.375诊室DBPn115857-14.6±

平均值标准差-10.8±11.00.016SBP降低—58—86.7%91.2%≥5mmHg0.480(137/158)(52/57)77.8%86.0%≥10mmHg0.247(123/158)(49/57)68.4%77.2%≥15mmHg0.238(108/158)(44/57)55.7%64.9%≥20mmHg0.274(88/158)(37/57)51.9%54.4%达到目标20.760(82/158)(31/57)1n=具有可评价数据的受试者数量ITT人群：所有随机受试者。3降压药脱离标准的受试者进行LOCF（末次观察值结转2目标SBP为SBP<140mmHg1个月、3个月和6个月随访时达到目标诊室SBP<140mmHg—59—的发生率血压去交感神经术组对照组P值基线平均诊室163.0±163.1±0.8711个月时诊室SBP<14022.2%(44/198)11.2%(14/125)0.0123个月时诊室SBP<14018.6%(37/199)8.1%(10/123)0.0106个月时诊室SBP<14019.6%(39/199)6.3%(8/126)0.001（）MED1）主要有效性评价指标ITT人群试验组对照组组间差异p值ASBP较基线变化-9.3±-1.6±

HTN-ONMED初探队-7.310.910.7(-12.2,0.0041列(36)(36)-2.4)-5.9±-5.8±HTN-ONMED扩展队0.010.610.00.9735列(-2.8,2.9)(156)(80)HTN-ONMED完整队-6.5±-4.5±-1.90.110—60—列10.710.3(-4.4,0.5)(192)(116)ON完整队列未达到主要评价指标ABSP平均下降值组间差异的贝叶斯终点。根据初探性研究结果估算试验组与对照组血压下降差异为=-512mmHg，试验结果显示实际实际=-0.03mmHg（贝叶斯法95%可信区间：-2.82至2.77）mmHg。I类错误概率α0.975最终MED入组到方案规定的最大样本量，临床试验结果仍显示不符合主要有效性终点（P=0.5048＜。2）次要有效性评价指标：去交感神对照组经术组有效性指标（N=131例P值3（N=206例受试者）受试者）4周的变化诊室SBP—61—n1198125-11.3±-8.4±平均值标准差0.03212.211.0诊室DBPn1198125平均值标准差-6.1±7.7-4.1±7.40.02322.2%11.2%1个月时诊室SBP<1400.012(44/198)(14/125)3个月的变化诊室SBPn1199123-9.7±-6.7±平均值标准差0.05013.412.3诊室DBPn1199123平均值标准差-5.0±8.2-3.7±7.90.138—62—平均24小时ABPM收缩压n1189113-5.4±-4.0±平均值标准差0.28010.711.0平均24小时ABPM舒张压n1189113平均值标准差-4.0±6.9-2.7±7.60.11918.6%8.1%3个月时诊室SBP<1400.010(37/199)(10/123)6个月的变化（主要终点随访点）诊室SBPn1199126-9.9±-5.1±平均值标准差0.00213.913.2诊室DBPn1199126—63—平均值标准差-5.2±8.8-3.3±8.20.053平均24小时ABPM收缩压n1192116-6.5±-4.5±平均值标准差0.11010.710.3平均24小时ABPM舒张压n1192116平均值标准差-4.4±7.3-3.4±7.60.25519.6%6.3%6个月时诊室SBP<1400.001(39/199)(8/126)1n=具有可评价数据的受试者数量2受试者00234-N002基线且经Medtronic验证为合的基线ABPM无法评价ITT人群：所有随机受试者。6个月—64—者进行LOCF3使用t检验计算p值ONpilot36个月评价指标36个月时的变化SBPn13321平均值标准差-20.9±15.3-21.2±18.40.947中位数-23.3-20.3最小值，最大值-46,-59,P值<0.001<0.00195%-26.3,-15.5-29.6,-12.8DBPn13321平均值标准差-10.4±11.4-12.9±10.90.423中位数-10.0-14.7—