临床多粘菌素化学结构、药理机制、抗菌谱、药效药动学、临床应用、不良反应、用药监测、总结等要点

临床多粘菌素化学结构、药理机制、抗菌谱、药效药动学、临床应用、不良反应、用药监测、总结等要点多粘菌素是一组多肽类抗菌药物，包括多粘菌素A、B、C、D、E等。由于其他多粘菌素类药物均具有肾毒性，临床上仅使用多粘菌素B、E。化学结构多粘菌素B和多粘菌素E在结构上除了肽环中的一个氨基酸不同外（多粘菌素B为苯丙氨酸，多粘菌素E为亮氨酸），其余几乎相同。多粘菌素B以硫酸盐的形式给药（注射用硫酸多粘菌素B），多粘菌素E多以甲磺酸盐形式给药(注射用多粘菌素E甲磺酸钠)。药理机制多粘菌素B和多粘菌素E药理机制相同，主要包括以下两个方面

：结合到革兰氏阴性菌外细胞膜的脂多糖和磷脂上，从而导致外细胞膜破裂，导致细胞内内容物渗漏，最终导致细菌死亡。2.

诱导革兰阴性菌中活性氧、超氧化物、过氧化氢和羟自由基的形成，引起细胞内氧化应激反应，损伤细菌的DNA、脂质和蛋白质，最终导致细胞快速死亡。抗菌谱多黏菌素B和E的抗菌谱基本一致，属于窄谱抗菌药物，主要作用于G-杆菌（包括CRO），大部分G+球菌对其天然耐药，抗菌谱具体如下：药效药动学方面硫酸多粘菌素B直接以活性形式在人体内发挥作用，而多粘菌素E甲磺酸钠为前体药物，本身没有活性，需要在人体内转化为多粘菌素E后发挥药效。多粘菌素E甲磺酸钠进入人体后大部分以原型经肾脏排泄，仅少部分（约20%左右）经肾脏转化成有效成分多粘菌素E，这也导致了多粘菌素E在尿中的相对高浓度。多粘菌素E和多粘菌素B主要经非肾脏途径排泄，。同时硫酸多粘菌素B和多粘菌素E甲磺酸钠静脉给药后，较难分布到肺组织中。临床应用多粘菌素B和E均主要用于治疗革兰氏阴性菌主要为铜绿假单孢菌引起的全身或局部感染。细菌对两药有完全交叉耐药性。硫酸多粘菌素B静脉给药后1～2h即可达到血药峰浓度，更适用于血流感染的治疗。多粘菌素E甲磺酸钠在大部分在原型从肾脏排出的过程中，由于少部分经肾脏转化为活性的多粘菌素E，导致了后者在尿中相对的高浓度，所以更适用于尿路感染的治疗。硫酸多粘菌素B主要经非肾途径代谢，所以在肾功能不全患者中不建议调整剂量；多粘菌素E甲磺酸钠主要经肾代谢，当肌酐清除率下降时需要调整剂量。由于两药静脉给药时肺组织中浓度低，治疗医院获得性肺炎时多以吸入方式给药。根据目前循证医学证据，推荐多黏菌素E甲磺酸钠优先选择用于雾化。剂量换算及推荐剂量

剂量换算：多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）有两种单位表示方法：一种是国际单位（U）；一种是多粘菌素E基质（CBA），如规格为150mgCBA」,此时的mg数是一个活性单位，不是一个质量单位。通常的换算方法为：硫酸多黏菌素B，1mg=1万U；多黏菌素E甲磺酸钠，100万U≈80mg质量的CMS≈33mgCBA。

常用推荐剂量：

硫酸多黏菌素B：负荷剂量2.0～2.5mg/kg（相当于2.0万～2.5万U/kg），维持剂量1.25～1.50mg/kg（相当于1.25万～1.50万U/kg），1次/12h。多黏菌素E甲磺酸钠：负荷剂量300mgCBA（约900万U），并在12～24h后予第1次维持剂量150～180mg（约450万～545万U），1次/12h；硫酸多黏菌素E，100万～150万U/d，分2～3次。不良反应

1.肾毒性：多粘菌素肾毒性主要与制剂本身的纯度和给药剂量和间隔有关，肾毒性并没有以往报道的严重。研究显示

[3，4]，多粘菌素E的肾毒性大于多粘菌素B。原因一方面可能是前者主要经肾代谢而后者主要经非肾途径代谢，另一方面为前者转化为活性多粘菌素E转化率低，从而需要大剂量给药。如果患者存在急性肾损伤，优先选择多粘菌素B。

2.皮肤色素沉着：

多粘菌素B所特有。其作用机制是由于硫酸多黏菌素B引起组胺释放，刺激朗格汉斯细胞增生并使皮肤IL-6过度表达，引起黑素细胞大量着色，从而引起皮肤变黑

[5]，停药后是否能自行完全缓解，目前未形成一致意见，但色素沉着不影响抗感染治疗。用药监测多黏菌素类药物治疗窗窄，与产生肾毒性浓度几乎重叠，应用时推荐进行TDM。

目标治疗药物浓度：多黏菌素类药物对敏感菌MIC≤2mg/L时，多黏菌素E为Css.avg达到2mg/L（稳态AUC24h达到50mg/h/L），多黏菌素B为CCss.avg达到2～4mg/L（稳态AUC24h达到50～100mg/h/L）。

小结

1.多粘菌素B和E化学结构除肽环中一个氨基酸类型不同外，其余基本相同；两药药理机制和抗菌谱相同。

2.硫酸多粘菌素B血流感染优选，多粘菌素E