仑伐替尼治疗的药理学基础

仑伐替尼治疗的药理学基础VEGF、FGF高表达与肝癌的发生发展密切相关VEGF、FGF在肝癌患者中表达上调VEGF、FGF高表达患者通常预后较差仑伐替尼具有VEGFR、FGFR等多靶点抑制作用仑伐替尼对多个VEGFR、FGFR亚型均有抑制作用仑伐替尼与蛋白结合力、抗肿瘤活性均优于索拉非尼仑伐替尼在中国肝癌患者中的药代动力学研究及安全性仑伐替尼药代动力学参数仑伐替尼安全性良好，不良反应易于监测和管理VEGF、FGF高表达与肝癌的发生发展密切相关VEGF、FGF在肝癌患者中表达上调VEGF、FGF高表达患者通常预后较差仑伐替尼具有VEGFR、FGFR等多靶点抑制作用仑伐替尼对多个VEGFR、FGFR亚型均有抑制作用仑伐替尼与蛋白结合力、抗肿瘤活性均优于索拉非尼仑伐替尼在中国肝癌患者中的药代动力学研究及安全性仑伐替尼药代动力学参数仑伐替尼安全性良好，不良反应易于监测和管理VEGF和FGF的高表达与肝癌发生发展密切相关RenumathyDhanasekaran,SalomeBandoh,andLewisR.Roberts.Version1.F1000Res.2016;5:F1000FacultyRev-879.血管新生与肿瘤生长紧密相关Ref:1.Ferrara,N.&Adamis,A.P.Naturereviews.Drugdiscovery15,385-403(2016).血管新生指在已存在的毛细血管的基础上形成新的血管的过程。肿瘤细胞若要生存，就须依赖毛细血管获得生长所需的氧气和营养物质。1971年，JudahFolkman博士提出设想：如果切断肿瘤的血液供应，肿瘤的生长会被抑制。1989年，NapoleneFerra博士首次分离并鉴定第一种促进血管新生的因子VEGF。2004年，抑制血管新生抗体贝伐珠单抗获批上市。GFP(Primaryhumancoloncancer)CD31(EC)调控血管新生的三套马车Ref:1.CrinòL&MetroG.EurRespirRev.2014Mar1;23(131):79-91.2.CarmelietP&JainRKetal.Nature.2011May19;473(7347):298-307.3.CapdevilaJetal.CritRevOncolHematol.2014Nov;92(2):83-106.配体-受体主要功能中文名称英文缩写受体血管内皮生长因子VEGFVEGFR促进血管新生、内皮细胞生长、促进血管的通透性血小板衍生生长因子PDGFPDGFR促进细胞生长和存活、血管新生、募集周细胞成纤维细胞生长因子FGFFGFR促进内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的生长和分化VEGFN=108P=0.012VEGF的表达水平与肝癌患者预后紧密相关1.ChongyiLi,YanliXiong,XueqinYangetal.DrugDesDevelTher.2015;9:1773–1783.2.PoonRT,HoJW,TongCSetal.BrJSurg.2004Oct;91(10):1354-60.不表达VEGF患者预后优于表达患者1，低表达患者预后优于高表达(血清VEGF＞245.0

pg/ml)患者2VEGF表达大于44pg/ml无复发生存率较差VEGF表达水平可能提示肝癌复发情况1.GaoF1,ZhuHK,ZhuYBet

al.

HepatobiliaryPancreatDisInt.2016Aug;15(4):371-7.2.ZhangW,KimR,QuintiniCetal.LiverTranspl.2015Jan;21(1):101-11.微血管侵犯肝癌患者活体肝移植患者VEGF表达大于900pg/ml无瘤生存率较差FGF/FGFR信号通路与肝癌发展关系密切1.GauglhoferC,SagmeisterS,SchrottmaierWetal.Hepatology.2011Mar;53(3):854-64.2.PoonRT,NgIO,LauCetal.AmJSurg.2001Sep;182(3):298-304.血清FGF表达水平随着TNM分期增加肝癌组织中FGF/FGFR高水平表达复发未复发活体肝移植术后出现复发的患者FGF表达显著高于未复发患者41例2年内未复发患者vs9例2年内发生复发患者FGF的表达水平可能提示肝癌患者预后1.PoonRT,NgIO,LauCetal.AmJSurg.2001Sep;182(3):298-304.2.King-WahChiu,ToshiakiNakano,Kuang-DenChenetal.PLoSOne.2015;10(5):e0124943.FGF表达大于10.8pg/ml无病生存期（DFS）较差N=88P=0.044FGF无法单独诱导血管生成，经VEGF和FGF共同诱导促进血管生成作用最强VEGF和FGF共同诱导显著促进血管生成使用索拉非尼处理MHCC97L肝癌细胞株，图A

FGF19过表达细胞（FGF19O/E），细胞活力较对照组增加；图BFGFR4敲除细胞（FGFR4KO），细胞活力较对照组明显下降。图CFGF19敲除细胞（shFGF19），在不同索拉非尼处理浓度下，细胞活力均低于对照组。（*p<0.05）。ABCFGF19/FGFR4信号通路是造成索拉非尼耐药的重要原因GaoLetal.JournalofExperimental&ClinicalCancerResearch(2017)36:8VEGF、FGF高表达与肝癌的发生发展密切相关VEGF、FGF在肝癌患者中表达上调VEGF、FGF高表达患者通常预后较差仑伐替尼具有VEGFR、FGFR等多靶点抑制作用仑伐替尼对多个VEGFR、FGFR亚型均有抑制作用仑伐替尼与蛋白结合力、抗肿瘤活性均优于索拉非尼仑伐替尼在中国肝癌患者中的药代动力学研究及安全性仑伐替尼药代动力学参数仑伐替尼安全性良好，不良反应易于监测和管理多靶点酪氨酸激酶抑制剂

：VEGFR1-3FGFR1-4PDGFRα

ret原癌基因（RET）、kit原癌基因（KIT）甲磺酸仑伐替尼化学结构抑制血管生成、抑制肿瘤生长、改善微环境仑伐替尼是一种多靶点、抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂1.Okamotoetal.CancerLetters2013;2AdaptedfromStjepanovicN,CapdevilaJ.Biologics:TargetsandTherapy.2014.3.IkedaK,etal.JGastroenterol.2017;52:512-9..仑伐替尼对VEGFR三个亚型均有抑制作用1.TohyamaOetal.JThyroidRes.2014;2014:638747.IC50(nmol/L)索拉非尼仑伐替尼VEGFR-1214.7VEGFR-2213VEGFR-3162.3仑伐替尼与VEGFR2蛋白复合物结构图仑伐替尼与VEGFR2的新的结合模式特征I型II型III型IV型V型DFG构象内外外无在结合区域ATP结合位点ATP结合位点及邻近区域邻近区域不邻近ATP结合位点的变构位点ATP结合位点及邻近区域选择性通常低高高高高结合动力学快慢慢未测到快解离动力学快慢慢未测到相对慢ATP=adenosinetriphosphate;ND=notdetermined;VEGFR=vascularendothelialgrowthfactorreceptor.1.OkamotoKetal.ACSMedChemLett.2015;6:89–94.仑伐替尼通过V型结合模式与VEGFR2结合在结合区域的变构点和ATP位点产生高选择性和长滞留时间作为临床试验试验的第一个V型抑制剂，显示出很高的效力仑伐替尼血管内皮生长因子受体2DFG-inCys

919Glu885Asp1046Phe1047Asn923Gly1048V型血管内皮生长因子受体2索拉非尼DFG-outCys

919Glu885Asp1046Phe1047Gly1048Asn923II型仑伐替尼与VEGFR2蛋白亲和力更强1:ACSMedChemLett.2014Nov17;6(1):89-94.2:TohyamaO.VascularCell2014BindingModekon(x102s-1M-1)(AssociationSpeed)koff(x10-5s-1)(DissociationSpeed)Kd(nM)(Affinity)LenvatinibV4800992.1SorafenibII792633SunitinibI>1900>57030Lenvatinibbindsfasterandlonger,leadtostrongeraffinitytoVEGFR21LenvatinibhasNewBindingModetoVEGFR2(TypeVBinding)Lenvatinib

selectivelytargetstheRTKfamily2Lenvatinib:半衰期27.6小时，2小时达峰受体酪氨酸激酶仑伐替尼具有VEGF和FGF等多靶点抑制作用1.Okamotoetal.CancerLetters2013;2.TohyamaOetal.JThyroidRes.2014;2014:638747;3.KudoM.LiverCancer.2018;7:1-19.TKRIC50(nmol/L)索拉非尼仑伐替尼VEGFR-1214.7VEGFR-2213VEGFR-3162.3FGFR134061FGFR215027FGFR334052FGFR4340043PDGFRα1.629PDGFR

27160c-KIT14085RET156.4c-KIT=干细胞因子受体;FGF=成纤维细胞因子;FGFR=成纤维细胞因子受体;PDGFR=血小板源生长因子受体；RET=转染重排;

TKR=酪氨酸激酶受体;VEGF=血管内皮生长因子;VEGFR=血管内皮生长因子受体索拉非尼仑伐替尼肝癌内皮细胞VEGFR2FGFR1VEGFPPFGFs血管生成肝癌肿瘤细胞FGFR1-3FGFsFGFR4PP肿瘤增殖FGF19仑伐替尼仑伐替尼在多种靶点的IC50均明显低于索拉非尼HUVECs试验，使用VEGF和FGF促进血管生成后，再使用仑伐替尼或索拉非尼干预仑伐替尼组测得的相对管长低于索拉非尼组仑伐替尼有更明显的抑制血管生成的效应仑伐替尼抑制FGF通路的抗血管生成作用1:HoshiTetal.BiochemBiophysResCommun.2019May21;513(1):1-7.8天处理后，仑伐替尼和索拉非尼可有效减少肿瘤微血管密度Hep3B2.1-7模型中肿瘤MVD的定量结果。数据表示为平均值+SEM。***p<0.001，****p<0.0001，与溶媒组比较仑伐替尼具有更强的抑制人脐静脉内皮细胞增殖能力1:AdachiYetal.CancerInvest.2019Apr22:1-14.VEGFLENIC50/SORIC50=0.018(95%CI；0.0078-0.042)LEN,IC50=4.6nMSOR,IC50=250nM仑伐替尼和索拉非尼均可抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞增值，但仑伐替尼效果更优仑伐替尼的抗肿瘤活性1:AdachiYetal.CancerInvest.2019Apr22:1-14.携带异种移植肿瘤的小鼠被随机分入各处理组，然后经口给予仓伐替尼、索拉非尼或溶媒，每日1次，给药7天。数据表示平均值±SEM。***P＜0.001，****P＜0.0001，与溶媒组相比较。仑伐替尼的抗肿瘤作用1:HoshiTetal.BiochemBiophysResCommun.2019May21;513(1):1-7.组织学局灶性坏死和相应的半胱天冬酶-3阳性染色性区的代表性图像仑伐替尼（10mg/kg）箭头所指的位置为肿瘤的局灶坏死。（400倍）H&E染色断裂的半胱天冬酶-3AHep3B2.1-7异种移植肿瘤中坏死面积相对于肿瘤总面积的定量分析。数据为均值±SD。#，P

<0.05（仑伐替尼10mg/kgvs索拉非尼30mg/kg）；**，P

<0.01；****，P<0.0001vs相应的溶媒对照组。仑伐替尼（mg/kg）索拉非尼（mg/kg）B坏死面积/肿瘤面积仑伐替尼增加了Hep3B2.1-7异种移植物（FGF过表达）肿瘤中的组织学坏死面积第4天时的相对细胞数数据表示为平均值±Sd。虚线表示与第1天时相比相对细胞数为1。*P<0.05，***P<0.001，****P<0.0001vs第0天。模拟血管生成被抑制的肿瘤微环境的营养缺乏培养条件下HCC细胞的增殖和存活仑伐替尼、E7090和索拉非尼对HCC细胞的诱导凋亡作用数据表示为平均值+SD，*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001、****P<0.0001vs未处理对照组（-）仑伐替尼仑伐替尼相对细胞生长营养缺乏培养条件下仑伐替尼和E7090（FGFRTKI）诱导HCC细胞凋亡仑伐替尼抑制FGF通路的抗肿瘤作用1:HoshiTetal.BiochemBiophysResCommun.2019May21;513(1):1-7.仑伐替尼死细胞比索拉非尼死细胞比血管生成抑制诱导的营养缺乏环境仑伐替尼仑伐替尼仑伐替尼增加了FGF信号传导通路激活的HCC异种移植肿瘤的局灶性坏死。营养缺乏条件下培养条件下，仑伐替尼、E7090以及MAPK药理抑制作用诱导了FGF19过度表达HCC细胞的凋亡仑伐替尼通过抑制VEGF、FGF通路发挥抗肿瘤作用。仑伐替尼抑制VEGF、FGF通路的抗肿瘤作用1:HoshiTetal.BiochemBiophysResCommun.2019May21;513(1):1-7.VEGF、FGF高表达与肝癌的发生发展密切相关VEGF、FGF在肝癌患者中表达上调VEGF、FGF高表达患者通常预后较差仑伐替尼具有VEGFR、FGFR等多靶点抑制作用仑伐替尼对多个VEGFR、FGFR亚型均有抑制作用仑伐替尼与蛋白结合力、抗肿瘤活性均优于索拉非尼仑伐替尼在中国肝癌患者中的药代动力学研究及安全性仑伐替尼药代动力学参数仑伐替尼安全性良好，不良反应易于监测和管理主要目的：在不可切除的HCC中国患者中，评价单剂量和多剂量仑伐替尼的药代动力学（PK）特征次要目的：评价仑伐替尼的安全特性探索性目的：使用改良的实体肿瘤反应评估标准（mRECIST）评估仑伐替尼的抗肿瘤效果1给药时间表全PK（第1天）全PK（第15天）*在第1天和第15天给药前和给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时以及在第一个周期的第8天和第22天给药前，收集用于仑伐替尼PK特征的血液样品。计划在第1周期结束时截止数据进行初步分析，此时所有登记的患者在第1周期内完成了所有PK评估。第二周期（4周）…第一周期（4周）PK评价*仑伐替尼8mg（BW<60kg）或12mg（BW≥60kg）每日一次*2018年CSCO厦门年会研究设计BW,bodyweight.1.LencioniR,LlovetJM.SeminLiverDis.2010;30:52-60主要入组标准确诊为不可切除的HCCBCLCB期（不适合TACE）或C期

Child-Pugh分级A年龄≥18岁ECOGPS≤1器官功能正常血压控制良好（定义为BP≤150/90mmHg）书面知情同意主要排除标准肝脏占位≥50%、明显的胆道侵犯或者门静脉主干侵犯BCLC，巴塞罗那临床肝癌；ECOGPS，美国东部肿瘤协作组体能状态；TACE，经导管动脉化疗栓塞

入排标准

仑伐替尼8mg(N=13)仑伐替尼12mg(N=12)合计(N=25)中位年龄（范围），岁52(18–61)52(29–75)52(18–75)性别，n(%)

男性12(92.3)9(75.0)21(84.0)

女性1(7.7)3(25.0)4(16.0)体重中位值，kg（范围）53.0(35–59)69.85(60–90)59.0(35–90)ECOG体能状态，n(%)

03(23.1)2(16.7)5(20.0)110(76.9)10(83.3)20(80.0)Child-Pugh评分，n,(%)

512(92.3)10(83.3)22(88.0)61(7.7)2(16.7)3(12.0)肉眼可见的门静脉侵犯，n(%)2(15.4)1(8.3)3(12.0)肝外扩散，n(%)6(46.2)3(25.0)9(36.0)肝硬化病史，n(%)12(92.3)8(66.7)20(80.0)BCLC分期系统，n(%)

B期1(7.7)2(16.7)3(12.0)C期12(92.3)10(83.3)22(88.0)致癌因素，n(%)

乙型肝炎12(92.3)10(83.3)22(88.0)

丙型肝炎1(7.7)1(8.3)2(8.0)

不详01(8.3)1(4.0)患者特征除tmax和tss,max外，数据均用均值±SD显示，tmax

和tss,max用中位值（最小值-最大值）显示。最后一个采样时间点为给药后24小时。AUC(0-t)=浓度-时间曲线下0时至最后1个可定量浓度的面积，AUC(0-τ)=多次给药时一个给药间期内的浓度-时间曲线下面积，Cmax=观察到的最高浓度，Css,av=平均稳态浓度，Css,max=稳态时观察到的最高浓度，Css,min=稳态时观察到的最低浓度，tmax=药物浓度达峰时间，tss,max=稳态时的药物浓度达峰时间。a:1例患者由于在采集PK血样之前服药而被剔除。b:每组中各有1例患者由于暂停给药或降低剂量而被剔除。

参数

单位仑伐替尼8mg(N=13)12mg(N=12)单次剂量Cmaxng/mL159±62.9170±70.4atmaxh2.00(1.00–4.07)2.08(1.05–8.00)aAUC(0-t)ng•h/mL1290±4591660±581a多次剂量Css,maxng/mL204±119b264±144bCss,minng/mL19.9±10.1b33.5±13.9bCss,avng/mL70.3±35.1b99.3±38.7btss,maxh2.44(1.75–4.05)b2.50(1.58–4.86)bAUC(0-τ)ng•h/mL1690±843b2380±932bPK参数A：显示了8mg（n=12）和12mg（n=11）剂量的Css,max

B：显示了8mg（n=12）和12mg（n=11）剂量的AUC(0-τA剂量（mg）B剂量（mg）稳态时PK参数个体值的分布*在主要分析的截止日期，14例患者（56%）仍在接受研究治疗。11例患者（44%）因疾病进展（28%）、患者选择（12%）和AE（4%）停止研究治疗。截止日期（2017年06月28日）

合计(N=25)