肿瘤放疗联合日达仙免疫治疗

放疗联合日达仙免疫治疗

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抗肿瘤免疫概况放疗对抗肿瘤免疫的影响日达仙免疫治疗与放疗的协同效应放疗-日达仙免疫治疗临床获益抗肿瘤免疫概况放疗对抗肿瘤免疫的影响日达仙免疫治疗与放疗的协同效应放疗-日达仙免疫治疗临床获益肿瘤免疫循环及正负向调控免疫系统通过抗原呈递细胞(尤其是树突状细胞DC)对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞(CTL)和CD4+辅助T细胞的激活和增殖，并杀伤肿瘤细胞。1免疫刺激因子和抑制因子相互作用，控制肿瘤免疫周期的正向/负向调节2：MeleroI,etal.NatRevClinOncol.2014;11(9):509-24.ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递免疫刺激因子免疫抑制因子免疫平衡影响肿瘤结局清除Elimilation平衡Equilibration逃逸EscapeDunnGP,etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:307–313SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112PerforinIFN-α/β/γTRAILTNF-αFasLNKG2DIL-1IL-12IL-12IFN-γIL-10IL-23肿瘤免疫肿瘤休眠肿瘤进展免疫刺激因子免疫抑制因子A2a/A2bRCD39,CD73PD-1,CTLA-4,Tim3,LAG-3PD-L1,Galectin-1/3/9Stat3,Cox2,PGE2IL-23IL-10,TGFβIDO,TDO,Arg1肿瘤免疫编辑学说：免疫系统不但阻止肿瘤发展，还可对肿瘤细胞进行免疫重塑，免疫源性弱的细胞逃避机体的免疫监控（免疫逃逸），涉及3种不同阶段：肿瘤免疫逃逸的机制KimRetal.Immunology.2007(121):1-14.Mittaletal.CurrentOpinioninImmunology.2014(27):6–25.肿瘤细胞生长，血管新生，转移肿瘤进展1.

肿瘤相关抗原和NKG2D配体丢失，MHC-I和钙网蛋白(CRT)下调肿瘤细胞正常细胞肿瘤相关抗原（TAA）和NKG2D配体丢失，降低免疫原性；MHC-I分子和抗原加工处理关键分子表达下调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低；改变细胞凋亡信号通路，使免疫细胞诱导细胞凋亡机制失效或降低T细胞敏感性；2.

肿瘤细胞本身变化*涉及的通路与因子见备注肿瘤细胞释放VEGF，TGF-β多种免疫抑制因子；肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如：细胞毒T淋巴细胞抗原-4，CTLA-4）；肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子，削弱T细胞的功能或致其凋亡。肿瘤免疫逃逸的机制肿瘤细胞生长，血管新生，转移肿瘤进展肿瘤相关抗原和NKG2D配体丢失，MHC-I和钙网蛋白(CRT)下调肿瘤细胞正常细胞肿瘤微环境变化KimRetal.Immunology.2007(121):1-14.Mittaletal.CurrentOpinioninImmunology.2014(27):6–25.123*涉及的通路与因子见备注消除肿瘤细胞逃逸，提高抗肿瘤免疫反应

是肿瘤免疫治疗的框架策略（免疫监视学说）SompayracL.HowtheImmuneSystemWorks.4thed.Oxford,UK:BlackwellPublishing;2012.TopferK,etal.JBiomedBiotech.2011;1-19.HaymakerC,etal.OncolImmunol.2012;1(5):735-738.FliesDB,etal.YaleJBiolMed.2011;84:409-421.RileyJL.ImmunolRev.2009;229(1):114-125.肿瘤免疫逃逸增强肿瘤抗原呈递消除肿瘤细胞对于T细胞介导的细胞杀伤的抵抗性消除肿瘤细胞介导的对T细胞的“攻击”解除T细胞抑制或无能状态消除Treg等的免疫抑制因素抗肿瘤免疫概况放疗对抗肿瘤免疫的影响日达仙免疫治疗与放疗的协同效应放疗-日达仙免疫治疗临床获益放疗诱导的抗肿瘤免疫调节ReyndersK,DeRuysscherD.ProgTumorRes.2015Sep;42:67-78.肿瘤（表达少量肿瘤相关抗原(TAA)）濒临死亡的肿瘤细胞（大量表达TAA+释放HSP-TAA）原发肿瘤部位Th1细胞因子Th2细胞因子激活APCAPC迁移到DLN引流淋巴结（DLN）T细胞暴露T细胞激活肿瘤特异性T细胞（CD8+CTL）肿瘤特异性杀伤放疗的免疫抑制作用杀伤照射野或循环中的淋巴细胞；抑制骨髓起源细胞的产生（原始免疫细胞）；减少抗肿瘤肿瘤因子如IFN-r，IL-2，IL-4的分泌；增加肿瘤微环境中Treg（释放免疫抑制细胞因子、抑制效应T细胞的功能）数量；增加抑制性细胞因子如TGF的分泌；增加侵袭相关性的趋化因子如SDF-1、CXCL8的表达王小方，郭小毛。ChinaOncology.2014；24（5）；392-6.放疗放疗的免疫增强作用放疗改变肿瘤细胞表型，促进肿瘤抗原扩增、改变和表达ReyndersK,DeRuysscherD.ProgTumorRes.2015Sep;42:67-78.对肿瘤细胞的免疫效应作用增强肿瘤细胞的抗原性提高MHCI表达增加肿瘤细胞的抗原性，更多的被免疫系统识别增强肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性上调Fas/CD95和ICAM-I，增加对效应T细胞的敏感性放疗的免疫增强作用放疗能改变细胞因子类型，诱导T细胞应答I型IFN↑交叉激活肿瘤浸润性树突状细胞CD8+T细胞募集激活肿瘤细胞杀伤ReyndersK,DeRuysscherD.ProgTumorRes.2015Sep;42:67-78.放疗放疗的免疫增强作用放疗能诱导免疫原性细胞死亡（ICD）坏死自噬坏死内质网应激CRT转运HMGB1释放ATP释放(死亡受体)(死亡配体)CRT:钙网蛋白;HSP:热休克蛋白;ATP:三磷酸腺苷;HMGB1:高迁移率族蛋白B1DAMPs:危险相关分子模式放疗导致内质网应激和细胞坏死或凋亡，释放DAMPs，从而导致抗原吞噬以及激活DC上的Toll样受体，最终诱导ICD。HMBG1和HSP：促炎信号ATP：findme信号CRT：eatme信号Fas/FasL通路和自噬也与ICD相关。ICD促进肿瘤抗原呈递，有效激活CD4+和CD8+

T细胞。ICD是放疗可诱导长效的抗肿瘤免疫反应的一个重要原因。ReyndersK,DeRuysscherD.ProgTumorRes.2015Sep;42:67-78.放疗远位效应放疗除了引起照射野中的DNA链断裂，造成DNA损伤，引起肿瘤细胞死亡，达到局部控制外，在肿瘤局部放疗时放射野外远处转移病灶也出现了缩小。1,2由放疗激活机体免疫应答引起。1在多个瘤种中发现，包括黑色素瘤、肝细胞癌、肾癌、急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤等。2于金明，滕菲菲。ChinJClinOncol.2014;41(9);547-550.DererA,etal.FrontImmunol.2015Oct8;6:505.抗肿瘤免疫概况放疗对抗肿瘤免疫的影响日达仙免疫治疗与放疗的协同效应放疗-日达仙免疫治疗临床获益放疗诱导并增强TLR介导的抗肿瘤免疫效应MarabelleA,etal.SeminRadiatOncol.2015Jan;25(1):34-9.放疗放疗肿瘤细胞钙网蛋白Treg消除T细胞介导抗肿瘤免疫反应抗原呈递吞噬作用巨噬细胞内源性TLR配体的释放肿瘤细胞胸腺肽α1多效性抗肿瘤作用与TLR通路18免疫调节TLR信号通路是Tα1的关键通路Tα1作用于树突状细胞和前体T细胞上的TLR9和TLR2，刺激细胞内信号传导通路，并导致：增加自然杀伤细胞（NK）活性辅助性T细胞（Th或CD4+）向Th1亚型转化增加Th1型细胞因子如IL-2和IFN-γ的表达增加细胞毒性T细胞（Tc1和CD8+）的水平促进DCs的活化激活IDO影响DC在平衡抗原特异性Th/Treg细胞动员过程的作用Romanietal.Ann.N.Y.Acad.Sci.1269–1270(2012)5–10

Tα1激活TLR9，引起天然免疫和获得性免疫应答Tα1作用于TLR9，刺激细胞内信号传导通路，增加NK细胞活性和IFN-γ的表达，促进Th1CD4+和CD8+T细胞反应。（图中黑色线）由于Treg等的负向调节（图中红色线），降低了TLR9诱导的免疫活性，可通过联合抑制Treg的治疗，提高TLR9激动剂的疗效。NK细胞、单核细胞、中性粒细胞增加IFN-γ增加细胞杀伤天然免疫反应（数小时至数天）获得性免疫反应（数天至数周）辅助性，效应性和记忆T细胞成熟DC分化浆细胞IFN和

趋化因子①②③④④⑤KriegAM,etal.JClinInvest.2007May;117(5):1184-94.调节性T细胞(Treg)*各步骤在备注中有描述21Tα1上调肿瘤细胞MHC-I的表达Guilianietal(2000)EuropeanJournalofImmunology30:778-786**P<0.05Indo=吲哚美辛(特异性NF-kB抑制剂)相对CAT活性（%于对照组）CAT:氯霉素乙酰转移酶激活NF-kB转录因子通路并在CAT报道基因的作用下提高MHC-I表达Tα1剂量依赖性增加肿瘤抗原的表达22Ann.N.Y.Acad.Sci.1269–1270(2012)11–18©2012NewYorkAcademyofSciences.对照组Tα1

50µg/mlTα1

100µg/ml抗肿瘤免疫概况放疗对抗肿瘤免疫的影响日达仙免疫治疗与放疗的协同效应放疗-日达仙免疫治疗临床获益Tα1恢复NK细胞活性小鼠接受X-射线照射后5天，接种P338白血病细胞株Tα1处理后能维持NK细胞活性UmedaY,etal.CancerImmunolImmunother.1983;15(2):78-83.Tα1延长存活时间小鼠接受X-射线照射后5天，接种P338白血病细胞株Tα1处理后能延长存活时间组别预处理接种的肿瘤存活天数1生理盐水P38812.1±0.32X射线生理盐水全部存活3X射线P3885.7±4.44X射线+Tα14μg/kg/天,10天P38814.6±1.6*5X射线+Tα140μg/kg/天,10天P38813.7±1.8*UmedaY,etal.CancerImmunolImmunother.1983;15(2):78-83.*P<0.001,与组3对比

Tα1显著提高放疗患者的免疫功能，延长生存SchulofRS,etal.JBiolResponseMod.1985Apr;4(2):147-58.R(n=42)放疗组I安慰剂组IITα1900μg/m2,2次/周组IIITα1900μg/m2/天，14天；然后每周两次局部晚期NSCLC无法接受手术切除或无法做到根治切除KPS≥70之前未接受过化疗或Tα1治疗T细胞功能一项随机双盲对照研究评估胸腺肽α1在接受放疗的肺癌患者中的疗效Tα1显著提高放疗患者的免疫功能安慰剂组的患者，至放疗后15周，T细胞功能没有得到恢复；Tα1在负荷剂量下（组III），从11周开始能显著改善因放疗而降低的T细胞功能，并且改善维持至15周后；2次/周的Tα1（组II）能部分恢复T细胞功能。组II,Tα12次/周（BIW）组III,负荷剂量组I,安慰剂SchulofRS,etal.JBiolResponseMod.1985Apr;4(2):147-58.Tα1能显著延长患者无复发生存时间无复发生存（比例）显著延长无复发生存时间28（n=13）42例接受放疗的局部晚期NSCLC患者，随机分为三组：第一组（n=13）接受安慰剂一周两次，第二组（n=15）接受Tα1900μg/m2，每周2次，第三组（n=13）接受Tα1900μg/m2/天，共14天，然后900μg/m2，每周2次维持治疗。治疗持续1年或至疾病进展。（n=28）SchulofRS,LloydMJ,ClearyPA,etal.JBiolResponseMod.1985;4(2):147-58.Tα1能显著延长患者总生存时间显著延长总生存时间29总生存（比例）42例接受放疗的局部晚期NSCLC患者，随机分为三组：第一组（n=13）接受安慰剂一周两次，第二组（n=15）接受Tα1900μg/m2，每周2次，第三组（n=13）接受Tα1900μg/m2/天，共14天，然后900μg/m2，每周2次维持治疗。治疗持续1年或至疾病进展。SchulofRS,LloydMJ,ClearyPA,etal.JBiolResponseMod.1985;4(2):147-58.Tα1显著提高放疗患者的免疫功能，预防放射性肺炎，延长患者生存期

郑晓，等。日达仙联合放化疗治疗非小细胞肺癌疗效分析。浙江医学。2007;29(10):1059-61R(n=42)Tα1组(n=21)