肿瘤靶向制剂简介

临床药学：段继洪分子靶向抗肿瘤药物简介moleculartargetedcancertherapy肿瘤的治疗肿瘤的十大特征和生长的驱动力肿瘤的治疗手段抗肿瘤药物分类分子靶向药物-酪氨酸激酶抑制剂药剂科临床药学肿瘤的十大特征Ref:Hanahan,D.&Weinberg,R.A.Cell144,646-674

(2011).持续增殖信号逃避抑生长的因子免疫抑制无限复制能力肿瘤促发的炎症侵袭和迁移促进血管新生基因组不稳定、易突变抗凋亡细胞能量调控异常药剂科临床药学1持续增殖抗凋亡易突变迁移能力……肿瘤细胞微血管提供迁移途径生长环境（基质细胞）2微血管提供营养免疫抑制……肿瘤微环境肿瘤生长的驱动力药剂科临床药学肿瘤的治疗手段手术12放疗3药物治疗药剂科临床药学抗肿瘤药物的分类细胞毒抗肿瘤药物分子靶向药物激素类、生物反应调节剂抗肿瘤辅助用药Ref：孙燕.

循证医学

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(2004).药剂科临床药学细胞毒抗肿瘤药物的分类作用于DNA化学结构的药物烷化剂和氮芥类(如氮芥等)铂类化合物(如顺铂等)丝裂霉素影响核酸合成的药物甲氨喋呤、5-Fu、卡培他滨、6-巯基嘌呤吉西他滨(健择)等作用于核酸转录的药物放线菌素D、阿霉素等DNA复制的拓扑异构酶1抑制剂依立替康、拓扑替康、羟基喜树碱等干扰微管蛋白合成的药物紫杉醇、长春花碱等其他细胞毒药门冬酰胺酶主要抑制蛋白质的合成细胞毒抗肿瘤药物分类Ref：孙燕.

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(2004).药剂科临床药学细胞毒抗肿瘤药物对正常细胞也有杀伤作用细胞毒药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对分裂速度较快的正常细胞（如：淋巴细胞、粘膜上皮细胞、生殖细胞等）也会产生杀伤作用，引起强的副作用。药剂科临床药学分子靶向药物选择性杀伤肿瘤细胞细胞毒类治疗药物靶向性差，对正常细胞和肿瘤细胞均有毒性，副作用大疗效/毒性比低易产生耐药个体化治疗较难实施分子靶向药物高选择性，高特异性，靶向异常信号靶点，对正常细胞影响低疗效/毒性比高非细胞毒性，副作用小个体化治疗易于实施Louis

Goodman和Alfred

Gilman使用氮芥治疗霍奇金淋巴瘤，首次证明化疗可以抑制肿瘤进展19421958RoyHertz和MinChiu

Li使用甲氨蝶呤治疗绒膜癌，这是第一个被化疗药物治愈的实体肿瘤美国FDA批准了烷化剂环磷酰胺上市19591972Emil

Frei和同事发现骨肉瘤患者手术后继续接受化疗可以提高治愈率，开创了辅助化疗的新篇章美国FDA批准顺铂治疗卵巢癌，随后发现顺铂对多种瘤种有治疗作用19781992美国FDA批准紫杉醇上市，紫杉醇后期被发现对多种肿瘤有治疗效果基于Brian

Druker

开展的研究，美国FDA批准格列卫（伊马替尼）治疗慢性粒细胞白血病，开创了肿瘤靶向治疗的先河20012003-20042003年美国FDA批准吉非替尼上市2004年美国FDA批准厄洛替尼上市Ref:B.A.Chabner,T.G.Roberts,Chemotherapyandthewaroncancer,NatRevCancer,5(2005)

65-72.药剂科临床药学分子靶向的研发历程分子靶向药物的分类单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抗原结合位点可变区不可变区铰链区伊马替尼药剂科临床药学酪氨酸激酶（Tyrosine

Kinase）PPPPPPPPPPPP细胞质激酶位点信号分子受体酪氨酸激酶细胞膜外无活性形式 2.

激酶位点被激活 3.

酪氨酸被磷酸化

4.

下游蛋白与磷酸化的活性位点结合活性形式 下游信号通路激活至少50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶与配体结合后，下游信号通路被激活，调节肿瘤的生长、迁移和血管新生。1.信号分子结合药剂科临床药学酪氨酸激酶激活后下游信号通路药剂科临床药学血管新生与肿瘤生长紧密相关血管新生指在已存在的毛细血管的基础上形成新的血管的过程。肿瘤细胞若要生存，就须依赖毛细血管获得生长所需的氧气和营养物质。1971年，Judah

Folkman博士提出设想：如果切断肿瘤的血液供应，肿瘤的生长会被抑制。1989年，Napolene

Ferra博士首次分离并鉴定第一种促进血管新生的因子VEGF。2004年，抑制血管新生抗体贝伐单抗（阿瓦斯汀）获批上市。Ref：Ferrara,N.&Adamis,A.P.Naturereviews.Drugdiscovery15,385-403

(2016).药剂科临床药学配体-受体主要功能中文名称英文缩写受体血管内皮生长因子VEGFVEGFR促进血管新生、内皮细胞生长、促进血管的通透性成纤维细胞生长因子FGFFGFR促进内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的生长和分化血小板衍生生长因子PDGFPDGFR促进细胞生长和存活、血管新生、募集周细胞调控血管新生的“三套马车“11药剂科临床药学VEGFRPDGFRFGFR细胞膜细胞内细胞外PPPPPP细胞调控血管新生的酪氨酸激酶：VEGFR、PDGFR、FGFRMAPK/ERK信号通路PI3K-AKT信号通路VEGFPDGFFGF血管新生VEGFR、PDGFR、FGFR是调节血管新生的三个酪氨酸激酶。靶向的酪氨酸激酶受体代表药物VEGFR阿帕替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼、舒尼替尼EGFR（ErbB1）吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、

azd9291、西妥昔单抗、帕尼单抗、azd3759HER-2/neu(ErbB2)阿法替尼、曲妥珠单抗PDGFR瑞戈非尼、舒尼替尼FGFR3瑞戈非尼C-Kit舒尼替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼FLT-3索拉菲尼、舒尼替尼RET索拉菲尼、瑞戈非尼、舒尼替尼c-Met克唑替尼作为抗肿瘤靶点的酪氨酸激酶已有超过20个不同家族的受体型酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选。常见靶点有：表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、C-Kit等。药剂科临床药学EGFR突变亚型DEL19及21L858R的患者（EGFR突变的90%）对于罕见或双突变的患者（10%左右）对于T790M突变患者20外显子插入（除外A763、Y764插入FQEA）一线阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼阿法替尼。其中20外显子插入FQEA的患者，一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼奥希替尼双药化疗±贝伐珠单抗或参与临床试验二线T790M阳性，选择奥希替尼；双药化疗±贝伐珠单抗单药化疗±贝伐珠单抗T790M阴性，选择双药化疗±贝伐珠单抗

三线单药化疗±贝伐珠单抗肺癌靶向制剂治疗原则不同靶向药对不同EGFR突变和EGFR野生型的IC50值，IC50即半数抑制浓度，代表抑制50%细胞所需要的药物浓度，数值越小抑制力越强。EGFR基因突变位点常见病种靶向制剂总结药剂科临床药学病种需要检测靶点的药物靶点无需检测靶点的药物肺癌吉非替尼EGFR贝伐单抗厄洛替尼重组人血管内皮抑制素埃克替尼安罗替尼阿法替尼

克唑替尼ALK

奥西替尼EGFR-T790M

纳武利尤单抗EGFR、ALK阴性

肝癌

索拉非尼瑞戈非尼胃癌