血液灌流治疗儿童重症过敏性紫癜的专家共识解读

血液灌流治疗儿童重症过敏性紫癜的专家共识解读（完整版）过敏性紫癜，又称亨-舒综合征(Henöch-SchönleinPurpura，HSP)，基于其病理生理为血管壁中IgA异常沉积，2012ChapelHill会议中将HSP更名为IgA相关性血管炎(IgAvasculitis)[1]。国外报道HSP发病率为5/(10万～20万)～10/(10万～20万)[2]，国内尚无确切流行病学资料。HSP是儿童时期常见的与免疫紊乱相关的一种系统性小血管炎，目前其发病机制尚未完全明确[3]，临床表现为四肢(尤其双下肢)对称性出血性丘疹为特征性的皮疹，常伴关节、消化道及肾脏等多系统器官损害。本病远期预后主要取决于肾脏受累的严重程度，约50%的患儿有肾脏受累[4]。国外学者认为重症HSP表现为严重的器官受累[5]。中华医学会儿科学分会免疫学组《儿童过敏性紫癜循证诊治建议》[6]显示，HSP胃肠道症状发生率50%～75%，包括轻度腹痛和(或)呕吐，但有时为剧烈腹痛，偶尔有大量出血、肠梗阻及肠穿孔。肠套叠是少见但很严重的并发症，发生率为1%～5%；另外神经系统受累发生率为2%，以及重症胰腺炎、肺出血等严重表现也可发生。药物治疗虽然能抑制炎症介质的生成，但对于重症HSP患儿在"免疫风暴期"，药物治疗的效果明显不足，不能阻止病情进展。故人们在探索HSP治疗方法时设想，能否通过去除已产生的炎症介质以减轻患儿的临床症状，并改善其预后。随着不断探索及血液净化技术日趋成熟与完善，血液灌流(hemoperfusion，HP)技术用于治疗危重的、药物治疗效果欠佳的HSP患者取得了一定成效[7]。除药物以外，HP是重症HSP的一种有效治疗新方法。1HP治疗重症HSP的机制最初用于治疗HSP的血液净化技术是血浆置换(plasmaexchange，PE)，从20世纪70年代中期PE即开始用于治疗包括HSP在内的血管炎性疾病，并取得了一定的效果[8]。目前，国外对于重症HSP的治疗主要为PE。多个病例报道，经PE治疗后，腹型HSP患儿消化道出血可在24～48h停止[9]。随着血液净化技术的发展，国内将HP作为一种新的血液净化模式用于重症HSP的治疗，与PE相比，HP有如下优点：(1)选择性吸附炎症因子；(2)不需要置换液，节约血浆，避免血液制品传播疾病的风险；(3)操作简单易行；(4)较PE价格便宜。HSP是以T、B淋巴细胞免疫功能紊乱致各种细胞因子及循环免疫复合物介导的全身系统性小血管炎。近年来研究显示：(1)HP利用灌流器的吸附作用，清除患者体内的炎性因子，达到免疫调节的作用，确保患者平稳度过免疫风暴期[10]。重症HSP在HP治疗后体内氧自由基活性明显抑制[11]，且细胞因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL)-6水平明显降低[12]。(2)最大限度地为患者提供了药物治疗窗口期，可提升机体对治疗药物的敏感度[13]，明显缩减治疗所需疗程，有效缓解患者痛苦。2HP治疗重症HSP的临床应用传统的治疗主要包括激素、免疫抑制剂及对症处理，但对重症HSP往往不能迅速逆转病情。HSP在急性血管炎症期出现严重的消化道出血或血管神经性水肿等症状时，治疗上较为困难，若治疗不及时可危及生命。近年来国内采用药物联合HP治疗儿童重症HSP，取得一定疗效[12,13,14,15]。实践证明HP能明显缓解重症HSP患儿的临床症状[16,17]，包括可以减少儿童HSP的复发率，加快皮肤紫癜消退，更快缓解腹痛，减轻患儿痛苦，缩短病程等。但由于重症HSP应用HP治疗缺乏临床指征，为避免过度使用有创治疗，中国医师协会儿科医师分会血液净化专业委员会组织全国18家医院进行了HP治疗重症HSP回顾性调查显示：588例重症HSP患儿均在传统治疗基础上采用HP治疗，治愈576例(97.96%)，证实了HP治疗重症HSP的有效性[18]。3HP技术在治疗重症HSP中的指征把握问题约1/2～2/3HSP患儿出现消化道症状[19]，急性期消化道症状更加突出，经常以严重的恶心、呕吐、呕血、腹痛、腹胀、便血中的一项或多项为主要临床表现，称为腹型HSP。该型若不及时治疗，病情进展很快，可能出现严重并发症，如肠套叠、肠梗阻、肠穿孔、胃肠道感染、腹膜炎、门静脉血栓等，甚至危及生命[20]。因此，急性期采用快而有效的措施是治疗腹型HSP的关键。《儿童过敏性紫癜循证诊治建议》[6]中对有腹痛症状患者推荐使用激素治疗。但激素治疗前一定要排除肠套叠、肠梗阻和肠穿孔等急腹症。超声检查对于HSP消化道损伤的早期诊断和鉴别诊断起重要作用。高频超声检查HSP急性期肠道损害显示病变肠壁水肿增厚，回声均匀减低，肠腔向心性或偏心性狭窄，其黏膜层及浆膜层呈晕环状低回声表现。彩色多普勒超声在皮肤紫癜出现前可显示受累的肠管节段性扩张、肠壁增厚、黏膜粗糙、肠腔狭窄、增厚肠壁血流丰富，也可显示肠系膜淋巴结大及肠间隙积液。但在应用常规激素治疗临床症状不能缓解或有应用激素禁忌的患儿是临床工作棘手的问题。沙玉根等[14]选取的30例患儿临床表现为腹型HSP，除出血性皮疹外，均伴有持续腹痛和(或)严重消化道出血，少数重症患儿出现严重的外科并发症，如肠套叠、肠梗阻、肠坏死、肠穿孔等，经常规激素治疗效果不佳，HP后消化道症状均得到缓解。唐莹等[21]报道3例发生严重并发症的HSP患儿，其中2例患儿发生肠穿孔，1例患儿发生肠套叠，经肠切除治疗，因不适用激素治疗，均在术后给予患儿HP治疗，并配合丙种球蛋白及免疫抑制剂治疗，病情均得到缓解。所以对于发生严重肠道并发症不适合给予激素治疗的HSP患儿，尤其是外科手术治疗后的患者，HP是非常有效的治疗措施，可以避免激素使用导致炎症扩散致伤口不愈合的不良反应。本次流调显示，HP前有腹痛患儿519/588例，消化道出血316/588例，提示目前国内仍以腹痛伴消化道出血为主要指征[18]。为避免在HSP治疗中过度使用HP，经过专家组多次讨论，考虑仍要严格把握指征，故《儿童血液灌流临床应用专家共识》提出符合严重的腹痛和(或)消化道出血者，在常规治疗无效情况下应及时行HP治疗，以减少严重并发症的发生。另外流调结果还显示：2%(9/588例)患儿出现严重神经系统损害，对于此类病例应尽早采用HP治疗，改善预后。4HP治疗重症HSP灌流器的选择及方法4.1灌流器选择2018年调查报道主要采用珠海健帆树脂系列血液灌流器，其型号主要采用HA280(430例，占73%)，少数有HA230(24例，占4%)、HA130(38例，占6%)等不同型号的灌流器，HA330/380灌流器与HA280灌流器的性能相似，主要用于炎性介质的吸附[18]。灌流器在纳米级控制树脂孔径大小，通过聚合过程对树脂内部孔径的严格控制，使孔径大小和清除毒素分子质量大小相近，达到相对特异性的吸附。健帆HA系列各型号树脂的孔径分布区间是有重叠的，所以其吸附谱也有重合的部分[22]，如HA130、HA230和HA330/380均对相对分子质量10000的毒素有明显清除作用。各型号有自己较为集中的吸附目标，HA130清除的目标物质集中在相对分子质量10000的分子；HA230清除范围较宽，有小分子亲脂疏水性药物或农药，也有血浆分布容积较大、蛋白结合率高的大分子毒物；HA330/380清除范围集中在相对分子质量为30000的物质等。HA280其吸附柱为中性大孔树脂，在树脂合成过程中通过调节树脂孔径、调节树脂分子基团极性、调节包膜膜孔及亲脂性等，达到相对特异性吸附免疫介质、调节免疫平衡、取得良好治疗效果的目的。HP应用在HSP的治疗中，可相对特异性地吸附并清除患儿体内脂溶性的、相对分子质量40000左右的大分子物质，如IL-6、IL-8、IgA、肿瘤坏死因子-α等，从而清除致病的中间环节，抑制炎性反应，重建机体稳态。此外，在治疗过程中，由于儿童体重不同，除了注意保证在治疗目标上吸附主要炎性介质，也需要考虑外血容量的问题。4.2灌流时间血液灌流器内吸附剂有饱和性，每次HP时间不宜过长，应以120min为宜[23]。4.3HP治疗次数和方法对于重症HSP患儿行HP的时机和次数，国内尚无统一标准。本次流调结果显示588例严重HSP患儿H