重症哮喘的治疗

重症哮喘的治疗

支气管哮喘

一个全球性的严重健康问题全球哮喘患病率差异大：新西兰:11%欧洲:13.5%太平洋岛屿：65%中国:1%~4%*普遍规律：城市高于农村*儿童多于成人*中国估计有哮喘患者约3,000万#全球保守估计至少有哮喘患者1亿以上由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳贝多芬1770-1827一代歌后邓丽君哮喘作为一种常见的慢性疾病，影响全球1亿5仟万人的健康。WHOFactSheet206,Jan200070605040302085868788899091929394Rate/1,000PersonsYear<1818-4445-6465+Total(AllAges)Age(years)TrendsinPrevalenceofAsthma

ByAge,U.S.,1985-19969596804311980Rate/100,000PersonsYear201985199019952000BlackMaleWhiteFemaleWhiteMaleBlackFemaleDeathRatesforAsthma

ByRace,Sex,U.S.,1980-19985支气管哮喘定义支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组份参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘的病因及激发因素1.遗传因素2.吸入变应原花粉、尘螨、真菌、皮毛3.呼吸道感染4.有害气体油漆5.职业性因素化工6.饮食因素鱼、虾、蟹、蛋、牛奶7.药物因素阿司匹林8.空气因素二氧化硫9.冷空气10.运动过度11.气候改变12.精神因素忧郁、生气、恐慌13.内分泌因素月经、妊娠发病机制一、气道炎症学说肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞,50多种炎症介质、20多种细胞因子。相互作用构成复杂的网络，使气道反应性增高、气道收缩、粘液分泌增加、血管渗出增多。嗜中性细胞T淋巴细胞嗜酸性细胞抗原

图：新型平喘药研制途径

炎症介质拮抗剂

炎症介质合成抑制剂

神经源性炎症抑制剂

IgE合成抑制剂

细胞因子抑制剂

粘附因子阻断剂

钾通道开放剂

磷酸二酯酶同功酶抑制剂巨噬细胞肥大细胞....

感觉神经传导神经上皮脱落上皮下纤维化平滑肌粘液栓血管扩张新血管形成血浆渗漏哮喘的本质--气道炎症+平滑肌痉挛平滑肌上皮肺泡隔健康人的气道上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出哮喘病人的气道BarnesPJ平滑肌痉挛免疫与变态反应学说变应原特异性体质B淋巴细胞----IgE-----多种细胞产生介质---气道收缩、炎症神经机制ß2肾上腺素受体功能低下胆碱能神经功能亢进非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经失调与哮喘发病机制有关的其他学说一、胃食管返流(GER)学说气道高反应性及其测定是指在吸入少量刺激物或变应原后，正常人的气道并不发生收缩反应或仅发生微弱的反应，而某些病人的气道则发生异常性的过度收缩反应，引起气道的管腔狭窄和气道阻力的明显增加，这就是气道高反应性。气道反应性的测定方法1.肺功能仪测定采用一定标准的雾化器，吸入激发剂后，测定FEV1下降20%的最低积累剂量，(PD20-FEV1),所采用的激发物如组织胺、乙酰甲胆碱，变应原、干冷空气、以及运动诱发等，所定的阳性指标不完全一致。气道反应测定注意事项应在缓解期进行，至少一周内无哮喘发作，FEV1>70%，停止使用支气管扩张剂12小时，抗组胺药48小时，糖皮质激素72小时支气管舒张试验(可逆性测定)当基础FEV1<70%预计值时，定量吸入400ug舒喘灵，15分钟重复测定FEV1，如改善>=15%则为试验阳性。阳性有助于哮喘的诊断，但阴性不能否认哮喘。呼气峰流速(PEF)测定每日测定2次PEF(7Am,7Pm)，昼夜波动率=最高PEF-最低PEF/同日内PEF均值*100%>20%为阳性。峰流速仪的正确使用支气管哮喘的诊断标准1.反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2.发作时在双肺可闻及弥漫性、以呼气相为主的哮呜音，呼气延长。3.上述症状可经治疗或自行缓解。4.症状不典型者(如无明显喘息和体征)至少应有下列三项中的一项阳性:(1)支气管激发试验或运动试验阳性；(2)支气管舒张试验阳性(FEV1增加15%以上，且FEV1增加绝对值>200ml)；(3)呼气流量峰速值(PEF)日内变异率或昼夜波动率>=20%。5.除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽。哮喘的分期与分级1.慢性持续期（persistent)间歇状态----间歇有症状<每周1次,轻度持续---症状>=每周1次，<每天1次中度持续----每日有症状,影响活动和睡眠重度持续---症状持续，频繁发作2.急性发作期（exacerbation）轻度、中度、重度、危重发作3.缓解期---症状、体征消失，并维持4周以上。哮喘的特殊类型一.咳嗽变异型哮喘1.不明原因的咳嗽2个月以上，尤其是夜间发作性咳嗽，与闻到刺激性气味，气候改变，运动有关，伴有过敏素质者；2.体查无阳性体征，肺功能、X线胸片均正常，五官科检查未见异常；3.存在有气道高反应性，或24小时PEF变异率>=20%；4.使用抗生素或止咳药物无效，使用支气管解痉剂或皮质激素有效，短期内停药易复发,5.排除其它可以引起慢性咳嗽的疾病。2.激素抵抗型哮喘对糖皮质治疗不敏感的哮喘口服强的松龙(>20mg/d)治疗1周后，FEV1改善<15%的哮喘。3.运动性哮喘在剧烈运动后发生的一过性支气管痉挛和气道阻力增高状态，症状发生在剧烈运动几分钟后，在运动停止5-10分钟达高峰，运动停止20-30分钟缓解。一、重症哮喘的定义和发作类型（一）定义重症哮喘是指哮喘患者虽经吸入糖皮质激素（>=1000ug/d）和应用长效β-受体激动剂或茶碱类药物治疗后，哮喘症状仍持续存在或继续恶化；或哮喘呈爆发性发作，从哮喘发作后短时间内即进入危重状态，临床上常常难以处理，也称为难治性急性重症哮喘。这类哮喘患者可能迅速发展至呼吸衰竭并出现一系列的并发症，既往也称之为“哮喘持续状态”。发病机制中，支气管粘膜水肿和粘液栓塞比支气管痉挛起了更为重要的作用。

（二）重症哮喘的类型

１．急性重症哮喘本组女性最为常见，约70%的患者发展为呼吸衰竭。本组患

者的病情往往难以控制而导致中到重的气流受阻。２．急性窒息性哮喘首次哮喘发作到呼吸停止往往不到3小时，发作前症状很轻甚至无症状，但气道反应性很高。与某种特异性过敏原刺激有关，哮喘发作与急性支气管痉挛、中性粒细胞浸润有关，而与嗜酸粒细胞无关。一、重症哮喘的发病原因（一）哮喘触发因素持续存在。（二）呼吸道感染细菌、病毒、肺炎支原体和衣原体等引起的呼吸道感染。（三）糖皮质激素使用不当长期应用糖皮质激素后突然减量或停用，可造成体内糖皮质激素水平的突然降低，致使哮喘恶化且对支气管扩张剂反应不佳。

（四）水、电解质紊乱和酸中毒患者有不同程度的脱水，从而使痰液更为粘稠。可合并代谢性酸中毒，此时，气道对许多支气管扩张药物的反应性降低。（五）精神因素。（六）阿司匹林或其他非甾体类抗炎药物（NSAID）的使用。（七）出现严重的并发症如合并气胸、纵隔气肿或肺不张等，以及伴发其他脏器的功能衰竭。三、病理生理机制重症哮喘的气体交换、血流动力学均有明显的异常，气道的阻力明显升高。重症哮喘的组织学特点是气道壁水肿、粘液腺肥大、粘稠的分泌物广泛地阻塞大小气道。也引起了肺泡通气/血流比例的失调。在重症哮喘患者常见中度低氧血症，但此种低氧血症易被高流量的氧疗所纠正。哮喘急性发作时，多数患者表现为过度换气，通常PaCO2降低。若PaCO2正常或增高，临床医师应高度警惕呼吸衰竭的可能性或是否已经发生了呼吸衰竭。

哮喘持续状态时，也存在血液循环的紊乱。胸内压增高可降低静脉回流，吸气时胸内负压的增大可降低心室肌肉的收缩力，进而增加左心室的后负荷，肺动脉压力可因肺的过度充气而增高，肺动脉压的增高又可增加右心室的后负荷，导致心力衰竭。肺过度充气会加重呼吸肌肉的疲劳，若气道阻塞不迅速解除，潮气量将进行性下降，最终将会发生呼吸衰竭。四、重症哮喘的临床表现（一）临床表现重症哮喘患者多有喘息、咳嗽、呼吸困难，呼吸频率增加，>30次/分。患者有强迫端坐呼吸，不能平卧，不能讲话，大汗淋漓，焦虑，表情痛苦而恐惧。病情严重的患者可出现意识障碍，甚至昏迷。

（二）体格检查患者面色苍白、口唇发绀、可有明显的三凹征。常常有辅助呼吸肌参与呼吸运动，有时呼吸运动可呈现为矛盾运动。呼气时间明显延长，呼气期双肺满布哮鸣音，危重哮喘患者呼吸音或哮鸣音可明显降低甚至消失，表现为所谓“静息胸”（silent

chest）。四、哮喘严重程度的评估（一）气道阻塞程度的检查需要动态观察呼出气峰流速（PEFR）。如果在急诊室，哮喘患者就诊时PEFR〈30%预计值，并且在治疗1小时后PEFR〈40%预计值，则需要在急诊室继续治疗或入院治疗，有学者认为急诊哮喘患者至少应每小时测定一次PEFR，同时应密切观察患者的临床进展。几种常见的简易峰流速仪(二）动脉血血气分析哮喘持续状态患者均有中等度的低氧血症，甚至是重度低氧血症。氧疗仍可改善低氧血症，如果低氧血症仍难以纠正，提醒临床医师应考虑哮喘诊断的正确性，或应进一步观察患者是否出现了哮喘的并发症，如气胸或肺不张

（三）常规实验室检查17%患者可有低钾血症，低钾血症与β2－受体激动剂及糖皮质激素的临床应用有关。重症哮喘时中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数升高也常见，中性粒细胞数升高提示可能存在阻塞性感染，也可能与β2－受体激动剂及糖皮质激素关系更为密切。（四）痰液检查可见到大量嗜酸性粒细胞，若怀疑过敏性支气管肺曲菌病，则需查痰液中是否存在菌丝。（五）胸部Ｘ线检查表现为肺过度充气。（六）心电图检查。四、诊断和鉴别诊断（一）诊断我国于2002年修定了支气管哮喘的定义、诊断、严重程度分级及疗效判断，现将哮喘分度指标列于表。表-1哮喘急性发作期分度诊断指标临床特点轻度中度重度危重----------------------------------------------------------------------------------------------------气短步行、上楼时稍事活动休息时体位可平卧喜坐位端坐呼吸讲话方式连续成句常有中断单字不能讲话精神状态可有焦虑／尚安静时有焦虑或烦燥常有焦虑烦燥嗜睡或模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率轻度增加增加常>30次／分辅助呼吸肌常无可有常有胸腹矛盾运动活动及三凹征哮鸣音散在，呼吸末期响亮、弥漫响亮、弥漫减弱乃至无脉率〈100次／分100～120次/分>120次／分>120次／分脉率慢或不规则奇脉无，〈10mmHg可有，10～25mmHg常有，〉25mmHg

临床特点轻度中度重度危重----------------------------------------------------------------------------------------------------使用β２受体>80%60%～80%<60%或<100Ｌ／激动剂后PEFmin或作用时间占正常预计值<2小时或本人平素最高值％Ｐa02（吸空气）正常60～80mmHg<60mmHgPaCO2<40mmHg≤45mmHg>45mmHgSaO2（吸空气）>95%

91%～95%≤90%

ＰＨ降低

(二)鉴别诊断严重喘息、气短的患者，既往无哮喘病史，且对支气管扩张剂和糖皮质激素治疗效果差，临床医师应慎重做出“哮喘”的诊断，并应想到其他疾病的可能性。哮喘的鉴别诊断包括充血性心力衰竭、上气道梗阻、肺栓塞等。

表-2哮喘持续状态的鉴别诊断

上气道阻塞性疾病慢性阻塞性肺病支气管扩张细支气管炎囊性肺纤维化充血性心力衰谒（心源性哮喘）肺动脉栓塞支气管肺炎严重的气管支气管炎寄生虫感染血管炎（过敏性血管炎和肉芽肿）类癌综合征吸入性肺炎吸入可卡因气压伤支气管哮喘治疗的目标急性期(强化治疗)尽快完全缓解肺功能最佳状态避免近期内复发建立长期治疗计划非急性发作期(维持)完全控制症状预防发作或加剧避免肺功能下降活动能力正常避免药物的不良反应预防哮喘猝死（长期稳定最佳肺功能状态）哮喘急性发作：急诊的处理明显改善观察1小时以上稳定后回家临床评价：病史，体征，PEForFEV1吸入支气管舒张剂：每20分钟一次，连续3次吸氧（必要时）

部分改善/反应差全身使用激素明显改善

回家反应差入院呼吸衰竭入住ICU全球哮喘防治创议(GINA2002年)速效吸入型

2受体激动剂口服

2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素吸入型糖皮质激素吸入长效

2激动剂口服长效

2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法哮喘的药物治疗快速缓解用药长期控制用药四、治疗哮喘持续状态需要紧急处理，严密监护，并及早地判断是否有呼吸衰竭的发生。哮喘持续状态的治疗强调个体化。（一）标准化的治疗方法1、氧疗。2、支气管扩张剂β2-受体激动剂可以迅速缓解支气管收缩、而且起效快、副作用小。ß2肾上腺素能受体激动剂其支气管扩张效应是茶碱的1000倍，长效制剂还有肥大细胞膜保护作用和抗炎效应，是缓解症状的首选药物之一。1.短效类∶异丙肾上腺素沙丁胺醇salbutamol商品名∶喘乐宁、舒喘灵,吸入后5分钟起效，作用4—6h缓释口服剂型∶全特宁Volmax，12h。粉末吸入剂∶喘宁碟副作用∶心悸、心律失常、手震、头痛等。2.中效类∶间羟舒喘宁terbutaline又称特布他林，商品名:博利康尼、喘康速。作用6-8h。选择性更强，副作用较少，3.长效类:作用强、作用12h、有抗炎效应。用于慢性哮喘、夜间哮喘。沙美特罗salmeterol，商品名:施立稳(气雾剂),舒利迭(沙美特罗+氟替卡松)干粉吸入剂。福莫特罗formoterol,（速效）商品名∶安通克(口服)、奥克斯都保(干粉吸入剂)。班布特罗bambuterol，商品名∶帮备(片剂)10mg,qd。普卡特罗procaterol，商品名:美喘清吸入疗法的方法气雾剂气雾剂+储雾罐干粉吸入持续雾化

急性重症哮喘患者气道阻塞程度重，吸入剂进入气道的量以及在肺内分布明显减少，为了更好地改善症状，可以使用较大的β2-受体激动剂（针对常规剂量而言），并且必要时可重复使用。急性重症患者吸入沙丁胺醇的起始剂量为2.5mg，每隔20分钟可重复一次，共3次。如果气道阻塞严重并且持续不缓解，吸入沙丁胺醇的起始剂量可增加至5mg，给药间隔时间也可缩短、甚至可连续使用。雾化吸入治疗效果不好，应皮下注射肾上腺素。气雾剂的四步吸入法(一)1.移开喷口的盖，如图所示拿着气雾剂，并用力摇匀。喘乐宁-解痉治标气雾剂的四步吸入法(二)2.轻轻地呼气直到不再有空气可以从肺内呼出，然后立即.....气雾剂的四步吸入法(三)气雾剂的四步吸入法(四)舒利迭准纳器的使用方法1打开用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上，向外推动拇指直至完全打开。2推开握住准纳器

使得吸嘴对着自己。向外推滑动杆--直至发出咔哒声。表明准纳器

已做好吸药的准备。3吸入

将吸嘴放入口中。从准纳器

中深深地平稳地吸入药物。切勿从鼻吸入。然后将准纳器

从口中拿出，继续屏气约10秒钟，关闭准纳器。吸入装置:

都保(Turbuhaler)

适应症：>12岁

3、糖皮质激素经静脉给与甲基强的松龙40mgq6h或氢化考的松125mgq6h。肺功能一旦改善，强的松的剂量应减至60-80mg/d顿服或分次口服，以后继续口服维持直到肺功能恢复正常或肺功能恢复到原来的基础水平。吸入糖皮质激素的种类1.丙酸培氯米松(BDP)商品名∶必可酮

400-800ug/d2.丁地去炎松(BUD)布地奈德商品名∶普米克（都保，令舒）3.丙酸氟替卡松(FP)商品名∶辅舒酮吸入剂起效慢，1周后才有明显疗效。（二）、纠正水、酸碱失衡和电解质紊乱脱水造成气道分泌物粘稠难以排出，使气道进一步阻塞和影响通气。每日静脉补液2500-3000ml足以纠正脱水。补液量过多可使低钾、低钠加重，注意补充钾、钠等电解质。及时纠正酸中毒尤为重要。临床上通常把pH低于7.2作为补碱指征。（三）、二线治疗药物的应用二线药物主要包括黄嘌呤类药物和抗胆碱药。

1、茶碱（黄嘌呤）类药物茶碱类药物具有解痉、抗炎和免疫调节作用，提高哮喘患者的耐力、恢复呼吸肌肉的疲劳。有研究表明，茶碱类药物在短时间内改善肺功能的作用不明显。5-10mg/L的血浓度已有效。低剂量茶碱与低剂量吸入糖皮质激素同时应用于轻、中度哮喘是首选治疗方案。

与大环内酯类抗生素、喹诺酮类等药物合用降低茶碱清除率。种类:1.茶碱缓释剂:12-24h舒氟美2.多索茶碱3.氨茶碱（1）、24小时内未使用过茶碱类药物的患者氨茶碱的负荷剂量5-6mg/kg静注20-30分钟，继以0.6mg/（kg.h）静滴维持。成人每日氨茶碱总量一般不超过1.5g。（2）、若患者正在使用茶碱类药物，首先查氨茶碱的血药浓度，氨茶碱适宜的血药浓度为8-12ug/ml，此浓度为治疗浓度且副作用小。2、抗胆碱药M受体拮抗剂通过抑制细胞内cGMP的转化而松弛平滑肌。如溴化异丙阿托品,该类药物起效慢、扩张大支气管的效应较强。联合和吸入溴化异丙阿托品和沙丁胺醇的效果优于单用沙丁胺醇，溴化异丙阿托品,对β2激动剂和糖皮质激素治疗效果不佳的患者可能有帮助。溴化异丙阿托品(爱喘乐)可定量吸入（18ug/喷）或雾化吸入（0.5mg溶于生理盐水）。哮喘急发：联合用药的重要性最大程度缓解气道痉挛通过多途径：控制哮喘的发病环节提高疗效减少不良反应M受体阻断剂的特点常与β2受体激动剂有相加作用增强平喘作用常规剂量下：不增加不良反应吸入支气管舒张剂：最有效的第一线的缓解症状的治疗哮喘病的抗变态反应治疗一.抗过敏药物1.非抗组胺类药(1)色甘酸钠---具有稳定肥大细胞膜，抑制过敏性介质释放。轻-中度哮喘的一线药。可减少糖皮质激素的用量。吸入剂量是每次20mg，每日4次。(2)白三烯体拮抗剂该类药物是新一代控制哮喘症状的药物，白三烯具有收缩支气管的作用，可致肺血管的通透性增高以及炎性细胞浸润气道。安可来20mgbid,顺尔宁10mgqd2.抗组胺类药物西替利嗪cetirizine10mgqd酮替芬ketotifen1mgbid开瑞坦loratadine10mgqd非特异性免疫治疗一.免疫增强剂1.唯尔本注射液---灭活卡介苗提取物2.胸腺肽二.免疫调节剂1.转移因子2.核酪注射液三.免疫抑制剂1.环孢霉素A2.氨甲蝶呤特异性免疫治疗----脱敏疗法

作为综合治疗的手段之一，适合于IgE介导的哮喘，接受3-5年的特异性免疫治疗往往可以终生受益。花粉、尘螨、皮毛、霉菌等可引起过敏性休克、喉头水肿等危险性。4、临床上正在试用的药物（1）、硫酸盐有些小规模临床研究表明静脉注射硫酸盐有助于扩张支气管，还未能证实硫酸镁对中到重度哮喘的治疗作用。（2）、抗生素有作者认为若哮喘患者除非合并发热、痰中含大量中性粒细胞、细菌性肺炎或鼻窦炎，一般不宜使用抗生素。有报道大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外，对支气管哮喘也有一定的治疗作用。四、机械通气（一）、机械通气的原则对重症哮喘患者进行机械通气的目的有：①对已处于呼吸衰竭或边缘状态下的哮喘患者，降低其呼吸功；②改善患者的通气和气体交换；③清除气道内的分泌物。（二）、机械通气的指征重症哮喘治疗时，临床上一般应尽量避免首先使用机械通气机，临床经验表明只有相当少数紧急危及生命的重症哮喘患者，才需要机械通气治疗。临床上不到1%的重症哮喘患者需要机械通气治疗。临床上决定是否和何时给一个重症哮喘作气管插管和进行机械通气治疗，有时相当困难。机械通气能救治重症哮喘患者的生命，但也可发生危及患者生命的并发症。

通常重症哮喘患者的神志状态改变为气管插管和机械通气的绝对指征，这一临床表现说明哮喘患者：①不能适应目前的治疗；②不能保护其气道，很可能即将发生心肺骤停（接近窒息），这是机械通气的重要指征。其余指征包括心肌缺血的证据，危及生命的心律失常或代谢性酸中毒。