自身免疫性肝病诊断和治疗进展

自身免疫性肝病诊断和治疗进展

AILD都是罕见病（患病率小于50/100000），但其可导致高发病率和高病死率。随着AILD的研究方式的逐渐成熟以及大规模病例队列研究的出现，将科学研究转化成新的临床治疗方式和护理方式变成可能，但仍有一些重要领域不能满足日益发展的临床需要。这些领域包括诊断和预后的评估，首选治疗方法，症状控制，试验的设计和实施，结构化护理的实施。自身免疫性肝炎（AIH）1原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）2重叠综合征（OverlapSyndromes）特殊类型自身免疫性肝病

自身免疫性胆管炎（AIC）3目录1、原发性胆汁性肝硬化（Primary

Biliary

Cirrhosis；PBC）：缺乏预测高风险疾病的生物标志物，熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic

acid；UDCA）治疗无应答的预测性标志物，以及无应答患者的次级治疗方案或治疗无反应风险高的患者的替代性一线药物。2、重叠综合症：需要更多的了解皮质激素的治疗地位，特别是布地奈德。3、原发硬化性胆管炎（Primary

Sclerosing

Cholangitis；PSC）：广泛认可的主要治疗药物仍未出现；缺乏衡量疾病早期，高危患者和致癌风险增加的生物标志物。4、自身免疫性肝炎（

Autoimmune

Hepatitis；AIH）：需要制定鉴别高风险患者的分层标准。5、IgG4相关疾病：缺乏精确的诊断标志和经过循证的维持疗法。6、AILD的症状治疗：需要对常出现的系统症状如瘙痒和乏力进行治疗。

自身免疫性肝炎

AutoimmuneHepatitis（AIH）女性多见免疫介导的肝细胞损害病例特点为界面性肝炎和浆细胞浸润ALT，AST升高，Ƴ-球蛋白或/和IgG增高自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP急性、慢性、重型免疫抑制剂治疗有效

CzajaAJ＆FreeseDK.DiagnosisandtreatmentofAIH.Hepatology2002;36:479-479

AIH的临床表现临床类型：

—慢性肝炎，急性、重型等症状、体征

—乏力，消化道症状体征肝外表现：

—关节炎，甲状腺炎，SLE等实验室检查

—生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等AIHI型ANA,SMA（Actin）II型LKM-1LC-1III型SLA/LP

根据自身抗体的不同将AIH分为三型

ANA—抗核抗体，

SMA—抗平滑肌抗体，

Actin—抗肌动蛋白抗体，

LKM-1—抗肝肾微粒体抗体-1抗体，

LC-1：抗肝细胞胞浆I型抗体

SLA/LP—抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体

AIH新的简化积分系统

——————————————————————————————

变量

cutoff值分值

——————————————————————————————

ANA或SMA≧1:401ANA或SMA≧1:802或LKM≧1:402或SLA阳性2IgG>ULN1>1.1ULN2肝组织学符合AIH1典型AIH2排除病毒性肝炎2

——————————————————————————————

≧6疑诊，

≧7确诊。

ChoigandPetersMG.Hepatology2008;48:10-12.HennesEM,etal.Hepatology2008;48:169-176

自身免疫性肝病的治疗特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂

—

长期病情稳定

—

维持病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，UDCA

—

甘草酸制剂：抗炎抗氧化治疗预防和治疗免疫抑制剂的副作用

—

骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精神神经症状等预防和治疗肝硬化相关的并发症

—

门脉高压，HCC，肝衰竭（黄疸，腹水，肝性脑病等）

AIH的治疗适应症绝对

相对血清AST≥10倍正常值上限症状（乏力、关节痛、黄疸）血清AST≥5倍正常值上限，Ƴ-球蛋白≥2倍正常值上限血清AST和（或）Ƴ-球蛋白低于绝对指征标准组织学检查示桥接坏死或多小叶坏死界面性肝炎

药物治疗

1

30

50

60

1

20

50

40

2

15

50

30

维持至治疗终点

10

5000000000

20

联合治疗方案

强的松方案

给药时间（周）

强的松（mg/d）

硫唑嘌呤（mg/d）

强的松（mg/d）

相对禁忌症血细胞减少、活动的恶性肿瘤、怀孕或计划怀孕、不能耐受硫唑嘌呤、硫代嘌呤甲基转移酶缺陷、短程（≤6个月）实验性治疗绝经期后、骨质疏松、情绪不稳定、痤疮或库兴样征、肥胖、高血压、糖尿病

强的松治疗剂量和疗程初始剂量：单用：60~40mg/日，联合硫唑嘌呤：30~20mg/日逐渐减量：5mg/1-2周至5mg/1-3个月维持量：10~5mg/日巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半年。停药后持续病情稳定比例：

—

维持治疗4年：67%，维持治疗2年：17%，维持治疗少于2年：10%。疗程：长期维持治疗，尤其是肝硬化者

KanzlerS,etal.JHepatol2001;34:354-355

其他治疗药物——————————————————————————————————————药物剂量机制——————————————————————————————————————环孢素（Ciclosporin）5~6mg/kg/日钙调磷酸蛋白酶抑制剂，IL-2↓，T细胞增值↓，TGF-β↑

——————————————————————————————————————他克莫司（Tacrolimus）4mg，2次/日同上——————————————————————————————————————霉酚酸酯（骁悉）1g，2次/日嘌呤抑制剂，DNA合成↓，T细胞增殖↓——————————————————————————————————————布地奈德（Budesonide）3g，3次/日皮质激素类，但肝脏首过效应高，副作用小——————————————————————————————————————利妥苷单抗（rituximab）抗B淋巴细胞CD20单抗——————————————————————————————————————UDCA

失代偿性活动性肝硬化应该积极治疗强的松龙单药或联合硫唑嘌呤治疗大部分病人应答良好，即使出现腹水、静脉曲张出血等肝纤维化可以逆转经过治疗者10年生存率可达90%

DufourJF,etal.Reversiilityofhepaticfibrosisinautoimmunehepatitis.AnninternMed1997;127

儿童AIH的治疗儿童AIH病情常较重，应该积极治疗复发率高：长期治疗联合硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤以减少强的松用量用量：强的松：0.3~0.5mg/kg/日，硫唑嘌呤（1.5mg/kg/日）

孕妇的AIH的治疗强的松对孕妇和胎儿是安全的尽量避免使用硫唑嘌呤育龄妇女在治疗时可以怀孕，而且可以正常生产，但可使早产儿增加中止治疗会导致疾病复发，因此，无论是在孕期还是分娩后，都需要密切监测病情变化。

原发性胆汁性肝硬化

EASL胆汁淤积肝病指南中

PBC的诊断建议成年患者中，不能解释的ALP升高且AMA及M2（+），可以临床诊断。若AMA阴性，则根据肝组织学病例特点诊断。AMA（+），但肝生化正常者，每年随访。

EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237-267.

PBC的临床表现临床表现

—乏力（70%）Δ无症状（30%）

—瘙痒（69%）Δ门脉高压

—黄疸（30%）Δ代谢性骨病

—色素沉着（55%）Δ脂溶性维生素吸收障碍

—肝大（50%）Δ尿路感染

—脾大（30%）Δ肿瘤

—黄色瘤（20%）

Kaplowitz.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims＆Wilkins.1996;pp339-47.

常见伴随疾病

（concomitantdiseases）干燥综合征（Sjogren'ssyndrome）：70~90%肾小管酸中毒（renaltubuleacidosis）：60%胆结石（gallstone）：30%风湿性关节炎（rheumaticarthritis）：15~20%甲状腺疾病（Hashimoto'sthyroditis）：15~25%硬皮病（scleroderma）：15%雷诺综合征（Raynaud'ssyndrome）：15%乳腺癌危险性升高4倍

Kaplowitz.LiverandBiliaryDiseases.2nded.Willims＆Wilkins.1996;pp339-47.

少见伴随疾病脂肪泻（celiacdisease）炎性肠病（inflammatoryboweldisease）IgA肾病（IgAglomerulonephritis）血管炎（vasculiticulcers）免疫性溶血性贫血（immunehemolyticanemia）特发性骨髓纤维化（ldiopathicMyelofibrosis）特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurprua）

PBC的治疗——————————————————————————————药物疗效副作用——————————————————————————————皮质激素（corticosteroids）可能+硫唑嘌呤（azothioprine）很小+－环孢素（cyclosporineA）无++D-青霉胺（penicillamine）无++甲氨蝶呤（Methotrexate）研究中+秋水仙素（cochicine）很小0马洛替脂（malotilate）无0沙利度胺（Thalidomide）无++熊去氧胆酸（UDCA）肯定0布地奈德（budesonide）有待深入+－——————————————————————————————

Schiff'sDiseaseoftheLiver,8thed,1999:684

熊去氧胆酸（UDCA）作用机理减轻内源性胆盐毒性

—

中和疏水性胆盐，降低其毒性保护线粒体，抗细胞凋亡免疫调节作用

—

影响肝脏HLA表达，抑制B细胞，降低免疫球蛋白

—抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等

—抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化，抑制Ƴ-IFN产生影响细胞内信号传导

—肝细胞内Ca+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤

—影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用

EASL胆汁淤积肝病指南中

PBC的治疗建议首选UDCA治疗（13~15mg/kg/day），长期服药。早期患者及治疗1年时应答良好者长期疗效明确。

—TBil≤17umol/L、ALP≤3ULN、AST≤2ULN

—ALP降低大于40%或降至正常应答不完全非肝硬化者：UDCA联合布地奈德（6~9mg/日）晚期患者强烈建议肝移植。

—

TBil≥103umol/L、生活质量下降者、难治性腹水、SBP、复发性食道胃底静脉曲张出血、肝性脑病、HCC等。

EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237-267.

联合UDCA、布地奈德和

骁悉治疗应答不佳PBC15例PBC患者应用UDCA治疗一年应答不佳纳入研究。（ALP>250U/L，或AST>70U/L，或TBil>17umol/L，伴中重度淋巴细胞界面炎）UDCA（13~15mg/kg），布地奈德（6mg/d），骁悉（1.5g/d）

InitialFinalP

—————————————————————————————

ActivityA0-A10(0)12(80)0.02A212(80)3(20)A33(20)0(10)FibrosisF0-F13(20)9(60)0.02F28(53)4(27)F34(27)2(13)F40(0)0(0)

—————————————————————————————

RaoulPoupon.DigDis2011;29:85-88

原发性硬化性胆管炎

PrimarySclerosingCholangitis(PSC)影像

UDCA治疗应答

安慰剂对照研究

————————————————————————

BeuersStiehlLindorMitchellOlsson

(n=14)(n=20)(n=105)(n=26)(n=110)Dose(mg/kg/d)13-1510-1213-152017-23Serumbiochemisty++++—Histology(+)(+)—+Cholangiography+—survival—

—

—————————————————————————————————

PSC治疗UDCA：15~20~30mg/kg/日，尚存争议皮质激素和其他免疫抑制剂：不推荐在应用抗生素同时进行内镜球囊扩张支架要慎重肝移植EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237-267.

重叠综合征

7~14%

PSCU.Beuers/JournalofHepatologyS94.42(2005)S93-S99

11%ChronicHepatitisAutoimmune

hepatitis

13%Cryptogenichepatitis

PBC2~19%Autoimmunecholangitis

10%

AIH/PBC重叠综合征

Histologicevidenceofmoderatetoseverelymphocyticpiecemealnecrosis(interfacehepatitis)ismandatoryforthediagnosis.

ChazouileresO,etal.PBC-AIHoverlapsyndrome.Hepatology1998;28:296-31

EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237-267.AIH1）ALT大于正常5倍2）血清IgG增高2倍或抗SMA阳性3）肝活检显示中重度的汇管区或界面淋巴细胞性碎屑坏死PBC1)ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍2）AMA阳性3）肝活检明显的胆管损害

AIH—PBC重叠综合征治疗免疫抑制剂和细胞毒药物

—强的松：40~60mg/日或0.5mg/kg/day

—硫唑嘌呤：50~100mg/日

—布地奈徳：3mg，2/d

—骁悉（霉酚酸酯，MycophenolateMofetil，MFF）：1~2g/d

—环孢霉素（Cyclosporine）：5~6mg/kg/d

—6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d

—氨甲喋呤（Methotrexate）：7.5mg/week熊去氧胆酸：15mg/kg/d

欧洲指南建议推荐UDCA和糖皮质激素联合治疗。也可以考虑初始单一UDCA治疗，若治疗3个月效果不佳，再联合激素治疗。长期治疗可考虑UDCA，激素和硫唑嘌呤三联治疗。对UDCA治疗单一PBC过程中发展为AIH者（“sequential”overlap），建议联合免疫抑制剂。

BoergKM,etal.Overlapsyndromes:TheInternationalAutoimmuneHepatitisGroup(IAIHG)positionstatementonacontroversialissu.JHepatol.2010Sep18EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237-267.

AIH-PSC重叠综合征常见于儿童、青少年和青年人诊断标准尚不清楚

—ERCP或MRCP

—组织学：存在AIH和PSC证据

—常常合并IBD

—IgG升高，SMA或ANA阳性，p-ANCA常常阳性

—GGT和ALP升高，伴或不伴ALT和AST升高儿童PSC患者中，有28%~52%符合AIH。儿童AIH患者中，进行胆道造影检查，发现35%存在胆管病变。当AIH出现胆汁淤积表现或免疫抑制剂效果不佳时，应考虑重叠综合征。BobergKM,etal.JHepatol.2010Sep18EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237-267.

小胆管PSC-AIH重叠综合征临床表现和肝组织学符合PSC，但胆道造影正常需要考虑小胆管PSC。多合并IBD（50~88%）一组17例诊断为AIH和溃疡性结肠炎患者，12例行胆道造影，发现5例（42%），为PSC。

PerdigotoR,etal.JHepatol1992;14:325-332.Tischendorfjj.etal.AmJGastroenterol2007;102:107-114.

AIH-PSC重叠综合征治疗UDCA：15~20mg/kg/日长期治疗。联合强的松龙（0.5mg/kg/日，逐渐减量至10~15mg/日）。可同时联合硫唑嘌呤50~75mg治疗。PSC-AIH重叠综合征治疗应答和预后优于单纯PSC。终末期肝病需行肝移植术。AALSDGuideline:DiagnosisandManagementofPSC.Hepatology,2010

IgG4相关胆管炎

IgG4-associatedcholangitis（IAC）近年认识的一种病因不明的疾病，表现为生化异常和胆管病变。常累及肝内胆管和胰胆管。常伴有自身免疫性胰腺炎。和IBD无关。其特点是血清IgG4升高，并在胆管和肝组织中出现IgG4阳性浆细胞浸润。初步研究表明，IAC免疫发病机理和PSC及PBC不同，Th2细胞因子和调节T细胞（Treg）水平明显增加。多发生在高年男性患者。EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237-267.

IAC的诊断1）近期有胰腺/胆道系统手术史，或胰腺活检表现为自身免疫性胰腺炎或IAC；或2）典型自身免疫性胰腺炎影像学表现和IgG4升高；或3）符合下列任意两项：

—血清IgG4升高；

—胰腺影像学变化；

—其它器官表现如硬化性涎腺炎，后腹膜纤维化，或胃肠道受累和腹部淋巴结病变伴有IgG4阳性浆细胞浸润；

—胆道活检IgG4阳性浆细胞>10/高倍视野；

—4周糖皮质激素试验治疗可获得持续缓解，去除支架而不复发，且生化检查<2ULN，同时IgG4和CA19-9下降。

EASLClinicalPracticeGuidelines.Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51:237-267.

IgG4相关胆管炎诊断标准（2012年）1、影像学显示肝内或/和外胆管弥漫性或节段性的，和胆管壁增厚相关的狭窄2、血清学检查IgG4升高（≥135mg/dL）3、合并自身免疫性胰腺炎，IgG4相关泪腺炎/涎腺炎，或IgG4相关后腹膜纤维化4、组织学检查