晚期胃癌化疗的现状

晚期胃癌化疗的现状

江苏省肿瘤医院内科冯继锋胃癌的发病率胃腺癌是最常见的胃部肿瘤；胃癌的发病率在世界范围内有所下降，但是在中国仍然较高；近端胃癌发病有上升趋势；其它组织学类型包括淋巴瘤、基质肿瘤和类癌等。胃癌的发病率男性多见(2倍)白种人相对较少 (仅是黑人和拉丁美洲人的1/2)世界各地的发病率从低于10/10万至接近80/10万高发地区：日本、朝鲜、中国、智利、哥斯达黎加以及东欧国家主要分类Lauren分类弥漫型：危险因素不明，更具侵袭性肠型：危险因素及保护因素相对较清楚，常见早期胃癌

内镜下切除的可行性 包括I,IIa,IIb,IIc,III症状和体征腹痛(常见)体重减轻(可能是很重要的)出血/贫血(通常不是急性的)吞咽困难(尤其是近端胃癌常见)梗阻(疾病进展的信号)无症状（典型的是在高危区进行侵入性筛查时发现）胃癌的评估体格检查锁骨上淋巴结、脐周淋巴结，腹部包块，直肠指检计算机断层扫描(CT)评估有无腹水、肝脏转移或远处淋巴结转移超声内镜检查决定T分期腹腔镜检查对于评估有无腹膜转移最为精确，但早期肿瘤不是必要项目TNM分期T:肿瘤浸润胃壁的程度T1=肿瘤浸润粘膜或粘膜下层T2=肿瘤浸润到肌层或浆膜下层T2a=肿瘤浸润到肌层T2b=肿瘤浸润到浆膜下层T3=肿瘤穿透浆膜层T4=肿瘤侵犯到邻近组织结构TNM分期N:淋巴结转移数目N0=0N1=1-6N2=7-15N3=>15为了提供准确的N分期，至少要检查15个淋巴结，当然淋巴结检查越多，N分期的准确性越高。TNM分期M：远处转移，不能行根治性切除只要有远处转移，或TNM分期为N3者均属于IV期肿瘤浸润深度和淋巴结转移胃癌患者肿瘤浸润深度与邻近淋巴结转移的关系原发瘤+淋巴结pTis粘膜<5%pT1粘膜下20%pT2肌层40%pT3浆膜下70%pT4浆膜90%AJCC/UICC胃癌分期（2002)

N期T期

0123

1

IA

IB

IIIV

2a/b

IB

II

IIIAIV

3

II

IIIA

IIIBIV 4

IIIA

IV

IVIVM1IVIVIVIV胃癌的治疗手术仍然是根治胃癌的最有效方法但大部分患者(60%～70%)在症状出现之前就已经有了局灶转移或邻近重要器官的转移,使得手术切除变得困难局部进展与转移性胃癌占整个胃癌发病率的60～80%，这部分患者中即使有一部分临床可行手术切除，其复发率也相当高（约70～80%）胃癌的治疗晚期胃癌患者的中位生存期仅为6～10个月，Ⅲ期1年生存率不到15%，Ⅳ期长期生存者罕见。对这部分胃癌患者，宜采用以全身化疗为主的综合治疗。单药化疗

胃癌是消化道常见癌症中对化疗相对敏感的肿瘤，许多抗癌单药对胃癌都有一定疗效。许多抗癌单药对胃癌都有一定疗效，并广泛用于胃癌的治疗，单药治疗的有效率为15～30%。

单药化疗抗代谢类药物：5-氟尿嘧啶（5-Fu）包括呋喃氟脲嘧啶(FT-207)、优福定(UFT)、卡莫氟(HCFU)、5’-脱氧氟尿苷(DFUR)丝裂霉素（MMC）蒽环类抗生素如阿霉素（ADR）、表阿霉素（EPI）铂类药物如顺氯氨铂（DDP）、卡铂（CBP）鬼臼毒素（VP-16）亚硝脲类：双氯乙基亚硝脲（BCNU）、甲基氯乙环己亚硝脲（Me-CCNU）氨甲喋呤（MTX）单药化疗近年来，新药、新方案的不断涌现已成为胃癌治疗的研究热点

老药新用新药研究新方案的应用5-氟尿嘧啶（5-Fu）

5-Fu为最广泛应用的抗癌药物之一，也是胃癌治疗中最常用的化疗药物两大进展：甲酰四氢叶酸钙（Leucovcrin、亚叶酸钙、LV和CF）可使5-Fu生化调节增效5-Fu持续静脉输注（CIV）可增强其细胞毒作用5-氟尿嘧啶（5-Fu）5-Fu为细胞周期特异性药物，只作用于细胞周期Ｓ期(DNA合成期），半衰期仅为10～20min。5-FuCIV可使肿瘤细胞与5-Fu接触时间延长，明显增强了对肿瘤细胞胸苷酸合成酶（TS）的抑制，阻止DNA合成加强，从而提高了5-Fu的细胞毒活性。5-氟尿嘧啶（5-Fu）LV为非抗癌药其作用靶点为5-Fu活化产物，在体内活化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP）并抑制TS，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）经TS作用生成脱氧腺苷酸（dTMP）,后者为DNA的主要组成部分，其dTMP被抑制，DNA合成障碍,细胞繁殖停止。5-氟尿嘧啶（5-Fu）1991年EORTC（LV5-Fu2)两周方案LV200mg/m2IV2h,5-Fu400mg/m2IV,5-Fu600mg/m2D1,2CIV每两周重复一次RR率44%，而5-FuIV(21%),CIV(31%)卡培他滨为新一代氟尿嘧啶口服剂口服后经肠黏膜迅速吸收于肝脏被羧基酯酶转化为无活性中间体氟尿嘧啶脱氧核苷（5’-UFDR）,最后在肿瘤组织中经胸苷磷酸化酶催化为5-Fu而起作用。定时服药可保持恒定的血药浓度。与5-FuCIV作用相似。单药治疗首先在乳腺癌和大肠癌。卡培他滨2003年日本JCOGⅡ期CAPE单药、复治复发晚期胃癌828mg/m2POBidD1～21每4周重复，2～3周期RR率19.4%，TTP2.8个月，MS8.3个月。不良反应：恶心、血液毒性、手足综合症S-1（替吉奥）FT-207新复方口服制剂S-1的组成主体抗癌药为FT-207，gimestat(CDHP)otastalpotassium(Oxo)FT-207：CDHP：Oxo＝1：0.4：1)S-1（替吉奥）口服FT-207在肝脏内吸收，经肝微粒体中P450酶作用生成5-Fu肝内的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）可使5-Fu降解失活，CDHP抑制DPD酶使5-Fu不被降解，且提高其含量，阻止DNA合成Oxe可使5-Fu减轻对消化道黏膜的损害S-1（替吉奥）2003年日本JCOGⅡ期S-1单药40～60mg/dD1～28每42天重复RR率37.9%，MS14.1个月。RR者的MS中位生存期22.1个月。不良反应轻微，主要为中性粒细胞减少。紫杉烷类化合物

治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞癌最有效的药物之一近几年来用于治疗胃癌取得显著效果紫杉类靶点为微管的微管蛋白，促使微管蛋白构成的微管聚合形成无活性的微管聚合物影响其解聚，阻止细胞分裂，致使细胞死亡紫杉烷类化合物为细胞周期特异性药物作用于M期（有丝分裂期），其抗肿瘤谱广，对多种肿瘤有效体外试验对MGC80-3胃癌细胞株敏感以紫杉醇（PCT）210mg/m2或多西紫杉醇（DCT）100mg/m2单药治疗，RR率为17～24%喜树碱类（CPTs）

为DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPOⅠ）抑制剂两者形成稳定的复合物CPTs-TOPOⅠ-DNA使DNA单链切口不能再结合且不能复制，引起细胞死亡。喜树碱类（CPTs）有伊立替康（CPT-11）羟基喜树碱（HCPT）拓扑替康（TPT）Rubitecan等属细胞周期S期特异性药物，其抗瘤谱广。喜树碱类（CPTs）CPT-11由国外研制合成CPT-11是一种半合成的拓朴异构酶I抑制剂，对胃肠道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用。CPT-11单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用。已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之一。喜树碱类（CPTs）1999年日本四个研究组应用CPT-11作为一线和（或）二线单药治疗晚期胃癌有效率为18～43%，中位缓解期为2.3个月，中位生存期为5.8个月CPT-11的主要不良反应有乏力、恶心呕吐、迟发性腹泻、急性胆碱能综合症和中性粒细胞减少等草酸铂（OXA）OXA的结构特点：以1,2-二氨基环己烷（DACH）基团取代顺铂（CDDP）NH4，DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更强，与DNA结合的速度快10倍以上，且结合牢固，有更强的细胞毒作用。实验证明OXA和5-Fu对胃癌细胞株有协同杀伤作用，与CDDP、CBP无交叉耐药性。

草酸铂（OXA）不良反应主要为周围感觉神经障碍——可逆性剂量限制性毒性DLT800mg/m2等

血液毒性培美曲塞（Pemetrexed，Alimta）

一种多靶点的抗叶酸制剂，可抑制多种在叶酸代谢过程中起重要作用的酶。包括胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶和氨基咪唑羧草酰二胺甲酰基转移酶。一项在进展和转移性胃癌中进行的Ⅱ期临床研究中发现单药培美曲塞的有效率达28%，其副反应可耐受，并可用叶酸和维生素B12预防治疗。联合化疗

联合化疗治疗胃癌的有效率为30～50%。自上世纪七十年代以来，许多联合化疗方案在临床被广泛应用。临床验证显示FM、FMC、FAM、EAP、ELF、FAMTX、FAP、LF和LFEP等为有效的常用方案

晚期胃癌的化疗与最佳支持治疗比较的随机试验研究方案例数中位生存期P值生活质量的改善Pyrhonen等FEMTXBSC1719123P<.001NAMurad等FAMTXBSC3010103P<.001NAScheithauer等ELFBSC18197.5+4p=.05YesGlimelius等(E)LFBSC313085p=.12(多变量分析R<.003)Yes总计CTXBSC9678103-4BSC：最佳的支持治疗；CTX：化疗；ELF：表柔比星、甲酰四氢叶酸、5-氟脲嘧啶；FAMTX：5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤；FEMTX：5-氟脲嘧啶、表阿霉素、甲氨喋呤；NA：无数据；QOL：生活质量胃癌化疗方案演变的回顾（1）

1960’s1970/80’s1990’s2000‘s将来胃癌化疗方案5-FU开普拓、泰索帝、奥沙利铂、5-FU前体、生物治疗药物FAM,FAPFAMTX,EAP,ELF,FUPECF,5-FU+/-LV/PCervantesA.etal.EJC,2004;2(7supple):40-475-FU:5-氟尿嘧啶；LV:醛氢叶酸；P：顺铂FAM:5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋丝裂霉素；FAP:5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋顺铂FAMTX:5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋甲氨蝶呤；EAP:依托泊苷＋阿霉素+顺铂ELF:依托泊苷＋醛氢叶酸＋5-氟尿嘧啶；FUP:5-氟尿嘧啶＋顺铂ECF:表柔比星＋5-氟尿嘧啶＋顺铂胃癌化疗方案的回顾（2）1960’s，仅认为5-FU可有效治疗胃癌1970/80’s，FAM方案的有效率为30％～50％，与未治疗的胃癌患者相比，中位生存期明显延长（7月vs3月）1990’s，FAMTX、FUP、EAP、ELF等化疗方案，虽然提高了有效率，但并没有提高胃癌患者的生存期在90年代中期，ECF方案，有效率达46％，中位生存期8.7个月，是最具希望的化疗方案,但与5-FU联合铂类的方案相比，却也不能提高进展期胃癌患者的生存期CervantesA.etal.EJC,2004;2(7supple):40-47胃癌现有的化疗方案（1）研究者化疗方案患者例数（n）有效率（％)P生存期（月）PKimFPFAM5-FU1039894512514NA8.56.77.0nsKelsenEAPFAMTX30302033ns67nsWilsFEMTX-CDDPFEMTX51502826ns7.07.0nsVanhoeferFAMTXELFFUP13213313412920ns6.77.27.2ns联合化疗方案治疗进展期胃癌的随机试验结果NA：未提供数据，ns：统计学上没有差异CervantesA.etal.EJC,2004;2(7supple):40-47胃癌现有的化疗方案（2）研究者化疗方案患者例数（n）有效率（％)P生存期（月）PWatersECFFAMTX12643046210.00028.76.10.0005CcocconiPELFFAMTX989738210.0037.76.9nsOhtsu5-FU5-FU-CDDP5-FU-MMC10510570113490.0017.17.36.0ns铂类联合化疗与非铂类联合化疗随机试验结果CervantesA.etal.EJC,2004;2(7supple):40-47FAM方案丝裂霉素、阿霉素、5－氟尿嘧啶80年代治疗胃癌的标准化疗方案最早报道的部分缓解率为50％。单中心和为数较少的多中心试验报道FAM方案治疗胃癌的部分缓解率低于18％。

FAMTX方案

5－FU＋阿霉素＋氨甲碟呤随机研究显示FAMTX方案具有较好的部分缓解率（41％），优于FAM方案（9％），中位生存期分别为42个月、29个月。因此，FAMTX方案成为90年代初治疗胃癌的标准方案。

ECF方案

表阿霉素、顺铂、5－FU持续输注II期试验，总缓解率达77％，完全缓解率为12％。ECF与FAMTX对照的III期试验：ECF的缓解率为45％FAMTX的缓解率为21％（P＝0．0002）ECF取得了较好的中位生存期和总的生存期。这些研究结果促使研究者们建议ECF方案作为胃癌临床标准方案。

胃癌ECF方案化疗WebbA,etal.JClinOncol.1997;15:261-67.方案缓解率（RR）%疾病进展时间（TTP）（月）生存期（月）FAMTX213.45.8ECF457.48.9多中心试验（英国）N＝274第三代化疗药物胃癌临床实践

新一代口服5－FU类似物和前体物（如：S－1、卡倍他滨：希罗达）新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康：CPT-11，开普拓）紫杉醇（泰素）紫杉特尔（泰索帝）草酸铂（奥沙利铂）

5-Fu类药物

为晚期胃癌化疗的主要药物近年来，胃癌应用5Fu时采用LV/5-Fu和5-FuCIV者占81%，单独5-Fu静脉推注或滴注仅19%。LV输注于5-Fu前静脉推注或经静脉2h；剂量为20～500mg/m2，一般标准剂量为200mg/m2。LV/5-Fu在大肠癌比单用5-Fu增效一倍，有统计学差异。5-Fu类药物LV/5-Fu为基础的联合化疗方案已成多数医生的选择。如LV5FU2（5-Fu+LV）、ELF（LV+5-Fu+VP-16）、LFP（LV+5-Fu+CDDP）、HLFP（HCPT+LV+5-Fu+CDDP）等等

顺铂在胃癌化疗中的作用单药顺铂对初治和复治胃癌具有一定疗效，实验证实的顺铂与5－FU之间的协同抗瘤作用设计出的相关方案有：5－FU＋PDD（FP）5－FU＋CF＋PDD（FLP）PDD＋EADM＋CF＋5－FU（PELF）VP－16＋ADR＋PDD（EAP）VP－16＋5－FU＋CF（ELF）这些方案的非随机II期临床试验有效率为37％－72％，中位缓解期为4－7个月。铂类药物CDDP在胃癌化疗中占重要地位，以FP（5-Fu+CDDP）方案为基础的联合化疗是治疗晚期胃癌常用的基本方案。第三代铂类OXA与CDDP无交叉耐药反应，应用OXA+LV+5-Fu治疗结直肠癌取得突出疗效，应用该方案治疗胃癌有已显示一定的疗效。

紫杉醇Ⅱ期研究紫杉醇与铂类药物合用具有协同作用,已用于一些实体瘤包括胃癌的治疗紫杉醇和顺铂或紫杉醇和5-Fu的有效率达到22%-65%,中位生存期10个月(6-14个月)常见的不良反应为骨髓抑制，其他还有脱发、肌肉疼痛、恶心呕吐、神经毒性多西紫杉醇Ⅱ期研究瑞士临床研究组织和米兰欧洲肿瘤研究所48例进展期胃癌患者中进多西紫杉醇(85mg/m2)+顺铂(75mg/m2)每3周1次,8个疗程后,缓解率达到56%,2例完全缓解,中位进展期为6.6个月,中位生存期为9个月最近许多研究都支持这一研究结果多西紫杉醇Ⅱ期研究进展期和转移性胃癌患者多西紫杉醇75mg/m2或100mg/m2,24h静脉+5-Fu1800mg/m2,第1,8,15天联用LV,28d1个疗程,总缓解率为28%,中位生存期7.7个月多西紫杉醇Ⅲ期研究460例伴转移和进展期胃癌患者实验组多西紫杉醇(75mg/m2)+顺铂(75mg/m2)，静脉滴注>1h,第1天,5-Fu(750mg/m2),24h持续静脉滴注,第1-5天,每3周1次;对照组顺铂(100mg/m2),静脉滴注,1-3h,第1天,5-Fu(1000mg/m2),24h持续静脉滴注,第1-5天,每4周1次研究V325

转移性胃癌一线治疗Moiseyenkoetal,ASCO2005,Abstract4002随机化A：多西紫杉醇75mg/m2第1天顺铂75mg/m2第1天5FU750mg/m2静脉持续滴注第1-5天B：顺铂100mg/m2第1天5FU1,000mg/m2静脉持续滴注第1-5天研究V325

最终结果TCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择Moiseyenkoetal,ASCO2005,Abstract4002例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）3—4级毒性TCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF#4002224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性*3－4级毒性包括：81％的非血液学毒性反应，75％的血液学毒性反应中30％伴有中性粒细胞减少性发热多西紫杉醇DCF与CF的PR分别为36.0%和20.5%,TTP分别为5.2个月和3.7个月生存时间分别为10.2个月和8.5个月血液系统毒性：DCF是发热性的中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染分别84%和14%,而CF依次为60%和6%;最显著的差异是腹泻和胃炎的发生率,DCF分别占20%和23%,而CF依次为8%和30%。紫杉醇、多西紫杉醇以紫杉醇、多西紫杉醇为基础的两药化疗方案表现出的良好疗效和耐受性为三药或更多药联合应用提供了根据。多西紫杉醇和伊立替康、多西紫杉醇和吉西他滨、表阿霉素+多西紫杉醇+顺铂(EDP)都有Ⅱ期研究结果的报告。伊立替康在胃癌中的作用单药治疗，客观缓解率(ORR)=14%-25%1,2,3,4联合化疗联合5-Fu（弹丸注射），ORR＝22％5,6联合5-Fu（持续静脉滴注），ORR＝20％-40％7,8联合顺铂，ORR＝18％-51％9,10,11,12,13,141.Wakui.JJpnSocCancerTher.1992.2.Futatsuki.JpJCancerChemother.1994.3.Lin.ASCO2000,abstract1130.4.Köhne.BrJCancer.2003.5.Shirao.JClinOncol.1997.6.Ilson.ASCO1999,abstract994.7.Moehler.AntiCancerDrug.2003.8.Moehler.ASCO2004,abstract4064.9.Boku,JClinOncol.1999.10.Takiuchi.ASCO2000,abstract1074.11.Sato.CancerChemotherPharmacol.2001.12.Findlay,ASCO2001,abstract655,13.Blanke.AnnOncol.2001.14.Ajani.Cancer.2002.FFCD9803

三个治疗组BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.LV5FU25-Fu400mg/m2弹丸注射5-Fu持续静脉滴注22h:600mg/m2第1,2天叶酸200mg/m22hLV5FU2＋顺铂

50mg/m25-Fu400mg/m2弹丸注射5-Fu持续静脉滴注22h:600mg/m2第1,2天叶酸200mg/m22h顺铂50mg/m2第1,2天LV5FU2＋伊立替康

180mg/m25-Fu400mg/m2弹丸注射5-Fu持续静脉滴注22h:600mg/m2第1,2天叶酸200mg/m22h伊立替康180mg/m2第1天1个周期：第1天—第15天1个周期：第I天—第15天1个周期：第I天—第15天FFCD9803

每个单独观察组的缓解率LV5FU2n=45LV5FU2-Pn=44LV5FU2-In=45完全缓解0%0%0%部分缓解13%27%40%总缓解率13%27%40%95％可信区间[3.4-23.3][14.1–40.4][25.7–54.3]疾病稳定36%39%20%疾病进展40%20%17%无法评价11%14%20%接受外科切除0%0%7%接受二线化疗53%52%52%BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.每个候选人群的缓解率，采用WHO标准FFCD9803

无进展生存期BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.LV5FU2(n=45)3.2个月LV5FU2-P(n=44)4.9个月LV5FU2-I(n=45)6.9个月LV5FU2LV5FU2-PLV5FU2-I1.8-4.63.5-6.35.5-8.395%可信区间无进展生存期（月）FFCD9803

总生存期BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.LV5FU2(n=45)6.8个月LV5FU2-P(n=44)9.5个月LV5FU2-I(n=45)11.3个月LV5FU2LV5FU2-PLV5FU2-I2.6-11.16.9-12.29.3-13.395%可信区间总生存期（月）FFCD9803

结论LV5FU2-伊立替康比LV5FU2-顺铂更安全、有效LV5FU2没有达到预期的疗效将在一个法国战略性合作组的Ⅲ期临床研究中评价LV5FU2-伊立替康这一很有前景的联合治疗方案BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.FOLFIRI然后ECC(表柔比星、顺铂、卡培他滨)ECC然后FOLFIRIV306研究

设计Danketal,ASCO2005,Abstract4003.分层：中心肝转移（有vs无）胃切除（有vs无）可测量vs只可评价体重下降（≤5％vs＞5%）随机化IF组FA:500mg/m25Fu:2000mg/m222h静脉泵入伊立替康：80mg/m2每周重复，连续6周，间歇7周CF组5Fu:1000mg/m224h静脉泵入×5天顺铂：100mg/m2d1每4周重复V306研究

最佳的总体缓解率Danketal,ASCO2005,Abstract4003.最佳总缓解率IFn=170n(%)CFn=163n(%)完全缓解率(CR)5（2.9%）1（0.6%）部分缓解率(PR)49（28.8%）41（25.2%）总缓解率54（31.8%）42（25.8%）无变化(NC)/疾病稳定(SD)62（36.5%）55（33.7%）肿瘤控制（CR/PR/SD）116（68.2%）97（60.0%）疾病进展(PD)38（22.4%）37（22.7%）无法评价16（9.4%）29（17.8%）客观缓解检查委员会检查了所有受试个体的肿瘤缓解评价和进展日期V306研究

有效率概况Danketal,ASCO2005,Abstract4003.总缓解期1.45(0.90-2.35)n=96疾病进展时间（TTP）

1.23(0.97-1.57)n=333治疗失败时间（TTF）1.43(1.14-1.78)n=333总生存期（OS）

1.08(0.86-1.35)n=333p=0.125p=0.088p=0.018*p=0.5300.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4Log-rank/Wilcoxon*秩检验P有利于CF有利于IF风险比及95％可信区间V306研究

安全性总结伊立替康/5FU/FA被证实比顺铂/5FU具有更佳的安全性血液学、肾脏和神经毒性更低，胃炎发生更少，但发生腹泻得更多因毒性引起的死亡更少因治疗相关的不良反应（致死性和非致死性）而退出的患者更少Danketal,ASCO2005,Abstract4003.V306研究

疗效总结TTP已经达到了非劣效性的主要终点：IF显示出更具优势的趋向TTP是一项测定有效性和安全性的复合指标，它有助于评价受益/风险平衡，IF组的TTP显著延长Danketal,ASCO2005,Abstract4003.奥沙利铂＋5FU作为一线治疗1.DeVitaetal.BrJCancer2005;92:1644–49.2.Al-Batranetal.JClinOncol2004;22:658–63.3.Al-Batrametal,ASCO2005,Abstract4014.方案例数缓解率疾病进展时间/总生存期3-4度的神经病变FOLFOX416138%7.1/11.25%FOLFOX624143%---/9.60改良的FOLFOX6vs5-Fu(AIO)

＋顺铂3105（80例可评价）39.1%24.2%---54.5%19.4%奥沙利铂＋S1作者Yamashita，2003Komatsu，2003研究Ⅰ期Ⅱ期治疗（mg/m2）S180/天×14天每4周重复S180－120/天×14天伊立替康125第1、15天每4周重复例数1616MTDI90--3－4度毒性反应中性粒细胞减少症/血小板病中性粒细胞减少40％/恶心26％缓解率（％）56.354.2疾病进展时间(月)----中位生存期(月)----奥沙利铂＋伊立替康作者Souglakos，2004Woell，2003研究Ⅱ期Ⅱ期治疗（mg/m2）奥沙利铂85D1每3周伊立替康200D1每3周奥沙利铂85D1每2周伊立替康125D1每2周例数31153－4度毒性反应(%患者)中性粒细胞减少症20%腹泻30%贫血13%缓解率（％）50（38.7－72.4）46疾病进展时间（月）5.5--中位生存期（月）10--培美曲塞＋叶酸Bajettaetal,AnnOncol.2005.方案例数缓解率(%)疾病进展时间/总生存期(月)3-4级毒性反应培美曲塞500mg/m2

每3周重复38例一线治疗31％4.6/7.8中性粒细胞减少症多西紫杉醇＋卡培他滨（TX）方案例数缓解率(%)疾病进展时间/总生存期(月)3-4级毒性反应X1000mg/m2D1-14T36mg/m2D1,8每隔21天47例一线治疗40.4％4.5/12胃炎Chunetal,JClinOncol2005.随访挽救治疗前3年:H&P/4-6月,随后每年一次CBC,PLT,SMA-12影像学或内镜检查(有临床指征时)全胃或近端胃切除者监测VitB12水平*KPS>60或ECOG≤2化疗临床试验BSCKPS<60或ECOG≥3BSC化疗：考虑两线治疗方案顺铂/草酸铂为基础或5-FU为基础

或PTX为基础

或伊立替康为基础

最佳支持治疗（BSC）梗阻：支架，激光，光动力治疗，放疗营养:肠内营养疼痛：放疗和/或药物治疗出血：放疗或手术或内镜治疗*监测患者VitB12缺乏情况，有指征者予以治疗GAST－4美国NCCN2005年版胃癌治疗指南晚期胃癌化疗共识胃癌的化疗已经取得可观的成就；与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活质量。随着大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老药与新药比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。如口服氟嘧啶类药物、紫杉醇类药物、CPT-11、奥沙利铂。许多研究正在进行中，研究结果将阐明这些药物在胃癌治疗中的作用。通过II期/III期比较试验，必将确立胃癌最佳治疗方案。胃癌化疗今后的趋向

高危分子生物学指标胃癌的分子靶向治疗高危分子生物学指标胃癌中发现c-erbB2、CyclinE过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖力有关，VEGF和EGF、αTGF和EGF受体过度表达与肿瘤的程度有关联，均可能表示肿瘤恶性程度和预后差指标。细胞周期抑制器P16MTSI在弥漫型和肠型胃癌中者显示低表达，这可能与肿瘤的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶及其抑制剂在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。uPA和PAI-1值升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。COX回归分析显示PAI－1是一个独立预后因素。另外，uPA又是一个新的治疗靶点。许多研究评价了MSI与胃癌临床结果的相关性。MSI与肿瘤内的淋巴细胞浸润有显著相关性，发现具有MSI倾向的患者具有较好的预后。多位点MSI的肿瘤表现出临床分期早和较长的生存时间。这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。叶酸代谢酶基因多态与5FU化疗疗效的关系5－FU进入体内后，大约85％的药物被二氢嘧啶脱氢酶（DPD）灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶转化成FUdR。在胸苷激酶的催化下，FUdR进一步磷酸化为有活性的5—FU代谢物，5－氟－2－脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在还原型叶酸辅因子即5，10—亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）存在条件下，FdUMP与胸苷酸合成酶（TS）形成一种稳定的共价络合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS导致dTMP的耗竭，从而干扰DNA的合成和修复。因此在这个过程中，DPD、TS以及MTHFR表达增高将对5－FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。

TS存在5种多态性，分别命名为TSER＊2（2R）、TSER＊3（3R）、TSER＊4（4R）、TSER＊5（5R）、TSER＊9（9R）。研究显示2R、3R是最重要的等位基因型。Pullarkatt等发现3R／3R纯合子个体的TSmRNA水平比2R／2R纯合子个体高3．6倍，比2R／3R杂合子个体高1．7倍。在50例结直肠癌病例中，2R／2R纯合子患者的5－FU化疗的有效率（50％）明显高于3R／3R纯合子（9％）和2R／3R杂合子（15％）患者。Yoshinori等对115例术后口服5－FU化疗胃癌病例进行TS基因型分析，发现3R／3R纯合子患者的生存明显差于2R／2R和2R／3R患者。因此胃肠道病人TS基因型的遗传多态性的检测有可能成为5－FU化疗疗效的预测指标。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）研究发现MTHFR具有基因遗传多态性，最常见的是677C→T多态和1298A→C多态，前者在677位点发生C→T改变，后者在1298位点发生A→C改变。MTHFR基因这两个位点的改变都使其编码的酶活性显著降低。从而导致叶酸代谢障碍，使5，10－亚甲基四氢叶酸积聚，从而增加5－FU的抗瘤效应。加拿大作者Cohen等发现结直肠癌患者MTHFR677C→T变异基因型的比例为61％。研究显示野生型纯合子（C／C）基因型患者经5－FU为主方案化疗的有效率47％，杂合子（C／T）和变异型纯合子（T／T）患者的有效率分别为67％和100％。因此MFHFR基因遗传多态性与5－FU化疗疗效之间具有相关性。

药物基因组学（pharmacogenomics）是上世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学（funetionalgenomics）与分子药理学的一门新兴学科。它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样