脓毒症的免疫治疗

脓毒症的免疫治疗最新的脓毒症3.0标准中，脓毒症被定义为感染后宿主免疫反应失调导致的危及生命的器官功能衰竭。以往传统观点认为脓毒症早期以全身炎症反应综合征为主，随后出现代偿性抗炎反应综合征或免疫抑制。CritCareMed24:1125–1128随着对于脓毒症病理机制的深入研究，免疫抑制被认为是脓毒症病理机制的重要环节之一。炎症反应亢进和免疫功能抑制两者并非此消彼长的关系，而是共同贯穿在脓毒症整个病程中。BrJAnaesth,2017,119(4)：626-636.脓毒症免疫调控障碍机制脓毒症相关免疫抑制指外周循环血液中免疫物质及免疫器官的功能抑制，产生一系列与免疫抑制相关的临床表现。脓毒症免疫调控障碍机制一、固有免疫反应失调中性粒细胞迁移能力减弱巨噬细胞调控异常树突状细胞抗原呈递能力下降补体系统过度活化二、适应性免疫反应失调T细胞数量下降及细胞亚群异常调节性T细胞抑制活性增强B细胞功能受损免疫球蛋白水平低下脓毒症免疫调控障碍机制JAMA,December21,2011—Vol306,No.23ImmunosuppressioninPatientsWhoDieofSepsisandMultipleOrganFailure脓毒症诱导免疫麻痹，免疫细胞凋亡数量显著增加，细胞因子的能力受损。患者无法抵抗原发感染，且容易发生继发感染，病死率增加。脓毒症病程中后期，患者看似已从器官功能衰竭中恢复，但免疫状态的恢复远比想象的要慢。在患者出院6-12个月后，其免疫水平常常仍低于正常人。免疫治疗：脓毒症治疗的新希望？增强固有免疫的药物：γ干扰素(IFN-γ)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等。增强适应性免疫的药物：白细胞介素-7(IL-7)、免疫球蛋白(IVIG)、胸腺肽α1(Tα1)等。ChinCritCareMed，November2020，Vol.32，No.112380例脓毒症患者的荟萃分析研究显示，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF治疗并不能改善脓毒症患者28d生存率。Boetal.CriticalCare2011,15:R58G-CSFandGM-CSFforsepsis:ameta-analysisCritCareMed2007Vol.35,No.12

IVIGforthetreatmentof

sepsisin

criticallyilladults:Asystematic

reviewandmeta-analysis对免疫球蛋白治疗脓毒症患者的高质量研究进行荟萃分析，并不能改善脓毒症患者的预后〔优势比（OR）＝0.96，95%CI为0.71～1.30〕

以往针对免疫调理治疗脓毒症的研究，侧重于找到某种特异性的免疫靶向辅助疗法，多数未能得到满意的临床结果。

由于脓毒症患者可能处于不同的免疫状态，采用同一种免疫治疗并不是有效手段。通过对大数据的分析（宾夕法尼亚州12所医院收治的满足sepsis-3诊断标准的16552名患者数据，发现脓毒症患者存在四种亚型(α,β,γ和δ)JAMA.2019,321(20):2003-2017JAMA.2019,321(20):2003-2017

不同亚型脓毒症患者炎症因子水平不一样，对治疗措施的反应也不尽相同。

提示脓毒症是一种异质性疾病。确定不同的临床表型可能有助于治疗更加精准及疗效改善。TemperatureTrajectorySubphenotypesCorrelateWithImmuneResponsesinPatientsWithSepsisCritCareMed2020;48:1645–1653

美国芝加哥医学中心研究脓毒症患者不同体温轨迹和宿主免疫应答水平之间的关系。根据感染发生后72h内的体温变化，识别出4组温度轨迹表型：①高热、缓慢退热组；②高热、快速退热组；③体温正常组；④低体温组。

低体温组患者体内细胞因子表达受抑制，水平最低，住院病死率率最高（9.5％）。高热、缓慢退热组及高热、快速退热组患者细胞因子水平较高，死亡率分别为5.1％、2.9％。CritCareMed2020;48:1645–1653

既往许多脓毒症免疫治疗的临床研究得到阴性结果，源于纳入了所有的脓毒症患者，合理选择研究对象将是提升临床研究质量的关键所在。

近年来研究表明，脓毒症是一种具有显著异质性的临床综合征，合理的个体化治疗尤为重要。利用生物学、免疫学等特点对脓毒症患者进行分类，识别患者免疫状态后再进行个体化治疗是必不可少的一步。监测固有免疫功能受损判断脓毒症免疫抑制——mHLA-DR单核细胞表面人白细胞相关抗原(monocyteshumanleukocyteantigenDR，mHLA-DR)的表达水平反映抗原提呈的功能，是临床常用反映免疫功能指标之一。许多研究都已经证实mHLA-DR可以作为评判脓毒症患者免疫抑制的生物标志物。mHLA-DR表达缺乏与创伤患者继发感染之间存在相关性AmJRespirCritCareMed,2009,180(7)：640-648.

脓毒症患者mHLA-DR低表达与脓毒症患者的高病死率相关，早期动态的监测mHLA-DR的变化有利于及时发现免疫抑制。IntensiveCareMed(2006)32:1175–1183监测固有免疫功能受损判断脓毒症免疫抑制——PD-1/PD-L1程序性死亡受体及其配体PD-1/PD-L1通路是免疫抑制中十分重要的通路之一，免疫抑制患者体内免疫细胞表面PD-1和PD-L1的表达显著增高。PD-1、PD-L1可以作为免疫抑制的标志物。

脓毒症患者发病后的3～4d就已出现单核细胞表面PD-L1表达的升高，并且PD-1和PD-L1的表达升高与脓毒症的病死率、继发感染发生率呈正相关。Shaoetal.CriticalCare(2016)

20:124监测固有免疫功能受损判断脓毒症免疫抑制——DCs树突状细胞（DCs）是人体最主要的抗原提呈细胞。评估DC数量及其功能对了解脓毒症细胞免疫状态、探索有效调控手段具有重要临床价值。IntensiveCareMed.2011Sep;37(9):1438-46.

感染性休克（SS）患者外周循环中髓样树突状细胞（mDCs）和浆细胞样树突状细胞（pDC）计数明显低于健康对照组（HC）。动态监测DCs细胞亚群的数目和功能有助于识别免疫抑制。淋巴细胞计数虽然欠缺特异性，但具有易获得性、可重复性及各单位监测技术的一致性等优势。淋巴细胞计数减少可以作为的简单易行的脓毒症免疫抑制初筛的方法。监测适应性免疫功能受损判断脓毒症免疫抑制——DCs

Shock.2014Nov;42(5):383-91.

脓毒症在感染后第4天，存活组的淋巴细胞计数明显高于死亡组。持续的淋巴细胞数目减少可以作为识别免疫抑制的生物标志物。Shock.2014Nov;42(5):383-91.

严重的淋巴细胞减少与继发感染的发生存在相关性，淋巴细胞减少是影响患者预后的独立危险因素。AmJRespirCritCareMed，2009，180（7）：640-648.

预先挑选存在免疫抑制的脓毒症患者（连续2dmHLA-DR＜8000）随机分为GM-CSF治疗组和生理盐水对照组。AmJRespirCritCareMed，2009，180（7）：640-648.

GM-CSF治疗组APACHE

Ⅱ评分下降更快，呼吸机使用时间、住院时间和入住ICU时间也明显缩短。

通过选择合适的患者进行目标化治疗，可能改善脓毒症患者的预后。JAMAInternalMedicine,2020,181(1)

人重组粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）治疗COVID-19患者的多中心、随机对照临床试验。选择肺炎伴淋巴细胞计数减少（≤0.8×109/L）但无合并症的COVID-19患者作为研究对象，随机分为rhG-CSF+标准治疗组和标准治疗组。JAMAInternalMedicine,2020,181(1)

rhG-CSF组患者进展为ARDS、休克的比例更少，21d死亡风险更低。

该研究提示rhG-CSF治疗降低COVID-19伴淋巴细胞计数减少但无合并症患者发展为重症和死亡的风险。Takehomemessages对脓毒症免疫抑制认识不足，可能延误干预的时机。但鉴于脓毒症本身