糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗

糖尿病痛性神经病变的

发病机制和治疗

糖尿病并发症糖尿病眼底病变适龄成人失明的主要原因糖尿病肾病终末期肾病的主要原因糖尿病外周神经病变非创伤性下肢截肢的主要原因心血管疾病中风增加2-4倍的心血管死亡和中风DiabetesCare2010;33:2285-93末梢、对称性、多神经病变

(DSPN)–50%ofDM与视网膜病变和肾脏病变相关严格血糖控制可以预防微血管并发症慢性高糖的暴露是脑血管病变的危险因素足溃疡和

截肢最强的危险因素对称性、长度依赖性、

感觉-运动性神经病变糖尿病伴发疾病(IHD,CVD,PVD,obesity,Nephropathy,DR,↑BP,↑LDL,A1c神经病变疼痛烧灼感电击/针刺痛深部痛感觉迟钝麻木末梢、对称性夜间加重自主神经病变体位性低血压心脏自主神经病变胃轻瘫腹泻便秘尿失禁性功能障碍出汗感觉迟钝足溃疡感染截肢跌倒上肢症状.运动症状.“阳性”症状持续性烧灼样痛或钝痛阵发性电击样刺痛

感觉异常(痛性感觉异常)诱发痛(痛觉过敏,痛觉超敏)“阴性”

症状(感觉或痛觉缺失)麻木痛觉减退,痛觉丧失感觉迟钝,感觉缺失DPN的诊断:病史DPN的诊断疑似DPN

DPN的症状或体征可能DPN

DPN的症状和体征确诊DPN

DPN的症状或体征及和神经传导检查异常多伦多糖尿病神经病变专家共识

Tesfayeetal.DiabetesCare2010;33:2285-93%

NGT

i-IFG

i-IGT

IFG+IGT

NewDMKnownDM

n=577

n=55

n=183

n=46

n=62n=177MONICA/KORAAugsburgSurveyF4(Age:61-82yr;n=1100)NGT =normalglucosetolerancei-IFG=isolatedimpairedfastingglucosei-IGT=isolatedimpairedglucosetolerance

vibrationand/orpressuresensationBongaertsetal.,DiabetesCare2012;35:1891-3糖尿病神经病变在糖尿病前期和糖尿病的流行情况%Unawarei-IFG

i-IGT

IFG+IGT

NewDMKnownDM

n=55

n=183

n=46

n=62n=177i-IFG=isolatedimpairedfastingglucosei-IGT=isolatedimpairedglucosetolerance%withPNP6%15%24%16%22%Question:Hasaphysicianevertoldyouthatyousufferfromnervedamage,neuropathyordiabeticfoot?Bongaertsetal.,DiabetesCare2013;36:1141-6无感知的糖尿病神经病变在糖尿病前期和糖尿病患者非常流行Galeretal.,DiabetesResClinPract,2000Enjoyment

oflifeSleepMobilityNormal

workRecreational

activitiesSocial

activitiesGeneral

activityMoodRelationsSelf-carePercentagewithsubstantialinterferenceoutofn=105withpain

ModifiedBriefPainInventory(BPI)score5%糖尿病痛性神经病变影响日常活动慢性疼痛可导致睡眠障碍，而睡眠障碍也可对疼痛造成不利影响心理症状和慢性疼痛显著相关慢性疼痛中常见的恶性三角关系Argoff.ClinJPain.2007;23:15-22;NicholsonandVerna.PainMed.2004;5(S1):S9-S27;睡眠障碍心理症状功能损伤疼痛相关的疼痛Tesfayeetal.NEnglJMed2005;352:341-50总胆固醇甘油三酯BMI糖尿病病程HbA1c变化HbA1c吸烟高血压1.571.381.481.361.401.271.211.15Model1:withoutCVDandretinopathyOddsratios(95%CI)n=1101withtype1DM;

FU:7.3±0.6yrs初诊的2型糖尿病患者表皮内的神经纤维密度和腓感觉神经传导速度(SNCV)和腓感觉神经动作电位(SNAP)IENFD(fibers/mm)*Diabetic(n=86)Control(n=48)*P<0.001皮肤活检腓感觉神经传导速度

(SNCV)*SuralSNCV(m/s)腓感觉神经动作电位(SNAP)SuralSNAP(µV)**P<0.001*P=0.006Ziegleretal.,ADA,2012ControlDPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74在糖尿病神经病变中有髓鞘的神经纤维缺失通过显微镜观察糖尿病患者：神经活检显示毛细血管呈闭塞状态糖尿病神经病变微血管受损DPNDiabeticControl1.CameronNA,etal.Diabetologia.2001;44:1973—88BMEndo.ControlDPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74糖尿病神经病变微血管异常VeinArtery已确诊DPN的血流受损正常确诊DPN1.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266—74.动脉静脉糖尿病神经病变的发病机制外周的损害中枢损害1.EatonS,etal.Lancet.2001;358:35—6.糖尿病受损可能更多的原因d+NNDPPL周围灰质体积(ml)Controlvs.Neuropathy(p=0.016)

DiabeticControlvs.Neuropathy(p=0.07)脊髓萎缩40455055606570交叉区域(mm2)HVNoDNPainlessDN健康对照组vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.016）不伴有DSP的糖尿病患者vs.伴有DSP的糖尿病患者（p=0.07）EatonS,etal.Lancet.2001;358:35-6191010EatonS,etal.Lancet.2001;358:35-6健康对照组不伴有DSP的糖尿病患者伴有DSP的糖尿病患者DiabeticcontrolNeuropathy临床特征电生理检查定量感觉检测(QST)1.CameronNA,etal.Diabetologia.2001;44:

1973–1988;2.TesfayeS,etal.Diabetologia.1993;36:1266–1274.痛性神经病变与非痛性神经病变RajbhandariSM,etal.Pain.1999;83:627–629.临床检查可能是正常的糖尿病痛性神经病变外周神经的激活导致中枢的过度兴奋I外周神经IIIIIIVVVIXXIVIIVIII后根神经脊髓AδAδAα/βC下丘脑thalamus糖尿病痛性和非痛性神经病变下丘脑血流的差别SelvarajahetalDiabetesCare2011外周神经兴奋组织损伤神经损伤触摸痛周围刺激阈值降低自发活性增加感受野扩大痛觉过敏自发性疼痛中枢敏感化(脊髓,髓上,皮层)伤害症状萎缩感觉丧失神经丧失Tesfayeetal.DiabetesCare(InPress)糖尿病伴发疾病(IHD,CVD,PVD,obesity,Nephropathy,DR,↑BP,↑LDL,A1c神经病变疼痛burningshooting/stabbingdeepachingdysesthesiasasleepnumbnessDistal/symmetricnocturnal-exacer不敏感infectionamputationfallsUpperlimbsymp.Motorsymp.footulceration症状病因糖尿病神经病变的发病机制高血糖转运自由的金属离子自氧化糖基化终末产物内源性清除剂活性氧化产物糖尿病多元醇旁路血脂异常必需脂肪酸代谢障碍神经病变DAGPKCßAIIETNOPGI2EDHF血管功能障碍

神经和神经节血流神经内膜缺氧缺血/再灌注A-VshuntingONOO-Cameronetal.,Diabetologia,2001;44:1973-88PKCß

抑制剂ARIs抗氧化剂aα-硫辛酸亚油酸GLADGLA花生四烯酸GLAAGE抑制剂ACE-I.,ARBC-肽Albersetal.,DiabetesCare,2010DCCTBaselineDCCTEndEDICYear13-14%withDPN**p<0.05*DCCT/EDICReducedincidenceofDPNfollowingpreviousintensivetreatment(“metabolicmemory”)Gædeetal.,NEnglJMed2003;348:383-93StenoType2Study:7.8yrfollow-upEffectsofmultifactorialinterventiononprogressionofneuropathyandmicroangiopathy0.00.51.01.52.02.5IntensivetherapybetterConventionaltherapybetter

RelativeRiskVariable(95%CI) P-ValueNephropathy 0.39(0.17-0.87) 0.003Retinopathy 0.42(0.21-0.86) 0.02AN 0.37(0.18-0.79) 0.002DPN 1.09(0.54-2.22) 0.66BP<130/80HbA1c<6.5%TC<4.5mmol/l31痛性神经病变治疗目标的管理ArgoffCE,etal.MayoClinProc.2006;81(Suppl4):S12-25.,第一>50%疼痛缓解,这就是事实!临床上我们仍需继续努力改善糖尿病神经病的疼痛症状第二恢复或改进功能的测定,生活质量,睡眠和情绪疼痛和功能是很难改善治疗应该缓解疼痛和希望随后改善功能如果功能无法随后改善，出现残余疼痛时，应尽可能的采取措施来帮助患者恢复功能神经痛的治疗:总的原则确定合适和有效的药物用于每位患者；每一位患者需要个体化治疗，根据有效性和副反应来仔细地选择药物的剂量；药物应从小剂量和滴定剂量开始，应使用一段较长的时间（尤其在老年人）；使用一种简易的评估功能的测量工具来观察对治疗的效果。神经痛的治疗:总的原则评估伴发病的临床状况，年龄，睡眠情况和情绪，指导选择合适的药物考虑药物之间的相互干扰考虑患者的日常生活和喜好使用一种简易的筛查工具来检测疼痛的缓解程度，睡眠，情绪和个体的功能反应抗抑郁药度洛西汀

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indicatedforpainfulDPN(EMEA,FDA)Venlafaxine抗惊厥药

普瑞巴林

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indicatedforpainfulDPN(EMEA,FDA,Japan)TopiramateOxcarbazepineLamotrigineSodiumValproate

Lacosamide治疗糖尿病痛性神经病变新的药物

(2003—2013)SNRI=serotoninnoradrenalinereuptakeinhibitorBotulinumToxinVEGFgenetransferActoveginSativex(cannabis)Tapentadol(FDA)

α-硫辛酸糖尿病痛性神经病变的治疗很多的问题：很少的回答？目前的治疗不能提供令人满意的疼痛的缓解哪一种药物是最佳的一线药物?哪一种药物是最佳的一线联合药物?对于单药治疗，什么是临床意义的缓解。如果药物有效，我们需要多久才能看到效果？换药或联合?根据药物不同的机制进行