先天性非溶血性黄疸的诊断与鉴别诊断

先天性非溶血性黄疸的诊断与鉴别诊断2014-07-24胆红素的代谢体内的胆红素主要来源于血红蛋白。血循环中衰老的红细胞经单核-巨噬细胞系统的破坏和分解，生成胆红素、铁和珠蛋白。正常人每日由红细胞破坏生成的血红蛋白约7.5g，生成胆红素4275umol（250mg），占胆红素的80-85%。另外171-513umol（10-30mg）的胆红素来源于骨髓幼稚红细胞的血红蛋白和肝内含有亚铁血红素的蛋白质（如过氧化氢酶、过氧化物酶及细胞色素氧化酶及肌红蛋白等）这些胆红素称旁路胆红素，约占总胆红素的15%-20%。胆红素的代谢上述形成的胆红素称为游离胆红素或非结合胆红素，与血清清蛋白结合而输送，不溶于水，不能从肾小球滤出，故尿液中不出现非结合胆红素。非结合胆红素通过血循环运输至肝后，在血窦与清蛋白分离并经Disse间隙被肝细胞所摄取，在肝细胞内和Y、Z两种载体蛋白结合，并被运输至肝细胞光面内质网的微粒体部分，经葡萄糖醛酸转移酶的催化作用与葡萄糖醛酸结合，形成胆红素葡萄糖醛酸酯或称结合胆红素。结合胆红素为水溶性，可通过肾小球滤过从尿中排出。胆红素的代谢结合胆红素从肝细胞经胆管而排入肠道后，由肠道细胞的脱氢作用还原为尿胆原，尿胆原的大部分氧化为尿胆素从粪便中排出称粪胆素；小部分在肠内被吸收，经肝门静脉回到肝内，其中大部分再转变为结合胆红素，又随胆汁排入肠内，形成所谓“胆红素的肝肠循环”。被吸收回肝的小部分尿胆原经体循环由肾排出体外，每日不超过6.8umol／L。胆红素的代谢图黄疸的分类黄疸的病因很多，分类方法越有很多种。发病机制分类：胆红素生成过多、肝细胞处理（摄取、结合）胆红素的能力下降、胆红素的肝胆排泄障碍。根据病变部位分类：肝前性黄疸、肝细胞性黄疸、肝后性黄疸。根据血清中增高的胆红素类型可分为：非结合型、结合型、混合型高胆红素血症先天性非溶血性黄疸先天性非溶血性黄疸，即体质性黄疸，是一类由于遗产性缺陷致肝细胞对胆红素摄取、转运、结合或排泄障碍而引起的高胆红素血症的临床综合征，该综合征可分为两类，即非结合胆红素增高型（Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征）和结合胆红素增高型（Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征）。Gilbert综合征Gilbert综合征于1901年由法国学者Gilbert首次报道，以慢性、间歇性、轻度高非结合胆红素血症为特征，无明显溶血依据和其他肝脏疾病表现。本征在西方国家很常见，据称发病率在2%-19%。我国缺乏可信的统计资料，但从临床实践的情况看，本征在我国还属少见。Gilbert综合征的发病机制遗传及基因背景亦未完全阐明。由于控制胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶的基因缺陷，使得间接胆红素摄取和结合功能产生障碍，不能将间接胆红素运送到光面内质网而引起，常与遗传性球形红细胞增多症并存。有常染色体显性基因遗传（在亚洲人种常见）及常染色体隐性基因遗传（白种人中发生率约为30-40%，亚洲为约为3%）两个亚型。Gilbert综合征的临床表现多在15-30岁起病，男女之比为4:1，也有成年起病者。起病隐匿，多无明显临床症状，而意外发现巩膜轻度黄染，呈柠檬色，或健康检查发现血胆红素轻度增高。剧烈运动、劳累、饥饿、创伤、手术、感染、酗酒、情绪波动、妊娠可能为诱因或是胆红素略有加重，呈现波动性特点，随年龄增加，黄疸可逐渐减退。少数患者可能有轻度乏力、纳差和肝区不适，其程度和黄疸程度无关，可能为焦虑等精神因素所致。除轻度黄疸外，无任何阳性体征。Gilbert综合征的实验室检查血清胆红素多在34-85.5umol／L，以非结合胆红素为主，多＞60%-70%，尿胆红素阴性，红细胞脆性正常，网织红细胞计数正常，血清酶学检查正常、病毒性肝炎标志物检查阴性，肝脏影像学检查正常。肝穿刺活检下肝脏组织多无明显异常。Gilbert综合征的诊断青少年发生的血清胆红素轻度升高以非结合型为主，且能排除其他特异性肝病或溶血性疾病所致者，即可诊断。诊断标准：①青少年发病，有家族病史，全身情况良好。②慢性反复发作性黄疸，疲劳、饮酒、感染或月经期可诱发黄疸加重。③血清非结合胆红素增高。肝功能实验、溴磺酞钠实验正常；肝脏组织活检大致正常。④饥饿实验阳性。⑤苯巴比妥钠实验阳性。⑥排除溶血性、肝细胞性及胆汁淤积性黄疸。饥饿试验饥饿试验（低热卡试验）是诊断Gilbert综合征较有效的方法，阳性率和准确率在85%左右。具体方法：每日摄取400Kcal（约1600-1700kj）热量的碳水化合物2-3天，如复查血清非结合胆红素值如下可视为阳性：①较实验前增加1倍以上；②较试验前增加26umol／L以上。试验中应注意低血糖反应。苯巴比妥钠实验：服用苯巴比妥钠（60mg／次，3次／日）1周，血清胆红素显著下降50%以上。剧烈运动2-3天后胆红素明显升高。50mg尼古丁酸静脉注射4小时后，胆红素升高17umol／L以上。这些实验对本病的诊断有帮助，但价值不及低热卡实验。此疾病诊断可采用基因诊断的方法。Gilbert综合征的治疗因预后良好，故多不需治疗。早期诊断更有意义，可避免过度治疗给患者和家属带来不必要的负担。对患者进行健康教育，避免可能的诱因。可服用苯巴比妥钠30mg，每日2-3次。Crigler-Najjar综合征Crigler-Najjar综合征（克-纳氏综合征），又称先天性葡萄糖醛酸基转移酶缺乏症，系由于肝细胞线粒体内缺乏葡萄糖醛酸基转移酶，致不能形成结合胆红素，因而血中非结合胆红素浓度很高，可并发核黄疸。Crigler-Najjar综合征的分型根据酶缺乏的程度，临床表现的严重性及预后的不同，可分为两种亚型。Crigler-Najjar综合征Ⅰ型Crigler-Najjar综合征Ⅱ型Crigler-Najjar综合征Ⅰ型

为葡萄糖醛酸转移酶（UGT）功能完全缺乏，较为罕见。属常染色体隐性遗传。患儿出生3-4天内即见重度黄疸，数天内发生核黄疸症状，及惊厥、抽搐、角弓反张、意识障碍等神经系统症状。实验室检查特点为：粪、尿色正常；胆汁呈无色，血胆红素可达340-770umol／L，其中非结合胆红素占90%以上；肝酶学正常，肝脾不肿大，影像学检查无特殊。Crigler-Najjar综合征Ⅰ型

治疗光照疗法和血浆置换有一定的退黄作用，苯巴比妥治疗无效。肝移植为根治方法，肝细胞移植、干细胞疗法的作用有待研究。本型预后差，随着患儿日渐长大，皮肤增厚，色素增加，体表面积占身体比例减少，使光疗效果逐渐减弱。患儿多在18月内夭折，但也曾有本型患儿长大成人成功妊娠的报道。Crigler-Najjar综合征Ⅱ型为UGT功能部分缺乏。属常染色体隐性遗传。Ⅱ型患儿生后也很快发生黄疸，或在儿童期或青春期发病，但鲜有核黄疸，多无智力障碍。血清胆红素以非结合胆红素增高为主，但总胆红素多在102-340umol／L之间，这是区别于Gilbert的一个重要指标，但又低于正常的25倍，区别于Ⅰ型。Crigler-Najjar综合征Ⅱ型胆汁色黄，其中有胆红素，多为胆红素单葡萄糖醛酸苷。其他实验室结果同Ⅰ型。本型饥饿实验和苯巴比妥钠诱导实验也可呈阳性。肝穿刺活检光镜下表现与Gilbert综合征相似。Crigler-Najjar综合征Ⅱ型本型预后较Ⅰ型好，可存活至成年，最终可发生肝硬化。少数患儿反复发作可发生核黄疸。苯巴比妥对部分患者效果较好，光照疗法（波长420-470mm，经氧化作用使间接胆红素变为无色水溶性物质随尿排出）有一定的退黄作用。Dubin-Johnson综合征Dubin-Johnson综合征是1954年由Dubin和Johnson等首次报道，属常染色体隐性基因遗传。系因肝细胞对结合胆红素及其他有机阴离子（磺溴酞钠、吲哚菁绿、X线造影剂）向毛细胆管排泄障碍（但胆盐能排除，故多无皮肤瘙痒），致血清结合胆红素增高，但胆红素的摄取和结合正常，从而引起高结合胆红素血症、粪卟啉异构体分布异常和胆汁排泌外源性阴离子复合物障碍等特征性表现。是遗传性结合胆红素升高为主的慢性、特发性黄疸，又称遗传性结合胆红素增高Ⅰ型。Dubin-Johnson综合征本征多发生于青少年或青春期，可有阳性家族史男性多于女性，发病多隐匿，也可急性起病。多因劳累、感染、应激、饮酒、饥饿、妊娠等因素诱发。多数患者仅表现为轻度黄疸，呈持续性或间歇性，部分患者可有右上腹不适、乏力、纳差等非特异性消化系统症状，大便正常，偶呈白陶土色，尿色加深；50%的患者可有轻度肝大和轻微压痛，偶有胆系疾病表现，部分患者肝脾肿大。Dubin-Johnson综合征

实验室检查特点血清胆红素轻度增高，多为正常人的3-5倍，即51-85umol／L，其中结合胆红素占50%以上，血清转氨酶正常或轻度增高，ALP和血清胆固醇正常。尿胆红素阳性，尿胆原可增加；粪中尿胆原正常。BSP潴留实验异常：静脉注射BSP45分钟后，血中潴留量轻度升高（15%），结合后酯型BSP反流入血中，至90-120分钟再次升高。影像学检查肝脾轻度增大或正常。口服或静脉胆囊造影常不显影，为肝细胞排泄碘造影剂障碍所致。Dubin-Johnson综合征

病理特点肝脏外观呈黑褐色或墨绿色，组织学小叶结构正常，中央区肝细胞有大量较粗糙的墨绿色、棕绿色色素颗粒沉积，铁染色阴性。个别病情严重者可引起肝细胞变性，甚至坏死、纤维组织增生、假小叶形成等变化。肝活检为主要确诊手段。Dubin-Johnson综合征

诊断及预后本征较少见，漏诊可能存在。临床上对轻度结合胆红素升高为主的黄疸患者，如多项检查排除特异性肝、胆系统疾病，结合本征特征性实验室检查结果，即可诊断；诊断有困难者，腹腔镜下特征性肝色泽改变结合肝组织学检查也可确诊。本征预后良好，无需特殊治疗，向患者及家属解释清楚，减少顾虑。反复发作者，应避免诱因，苯巴比妥有退黄作用，可用于黄疸持续不退者。Rotor综合征1948年由Rotor首先报道，属常染色体隐性遗传本病系由于肝细胞对胆红素和有机阴离子的摄取、储存和排泄障碍，导致血清内间接和直接胆红素均增高，但以直接胆红素增高为主，多不超过200umol／L。Rotor综合征发病几乎均在20岁以下，男女无差别，生长发育正常，主要表现为黄疸，多因感染、劳累、应激、饮酒、妊娠等因素诱发，一般没有其他症状。有时易疲劳、食欲不振、腹痛。肝脏大小正常或轻度增大。实验室检查与