兽药新版GMP增加内容浅析

新版兽药GMP增加内容浅析目录新版兽药GMP变化风险管理现场管理与过程控制变更控制偏差处理纠正与预防措施供应商的评估与批准产品质量回顾分析

新版兽药GMP变化新版兽药GMP变化

1、体例主要变化：参考依据：参考我国《兽药生产质量管理规范》（2010年修订）以及欧盟和美国的《兽药生产质量管理规范》中关于兽药的相关规定。内容细化：《规范（修订送审稿）》共分13章287条，各章再分节编写，每章第一节为该章的原则，附则中增加了术语，提出了本规范为兽药生产质量管理的基本要求，企业可根据产品实际情况建立更高的标准。根据不同类型兽药的生产工艺和特点，制定了无菌兽药、非无菌兽药、兽用生物制品、原料药、中药制剂等5个更详细的附录，明确了各类产品的具体生产质量管理规范，指导性和可操作性更强。正文主要是原则性规定，附录是对原则性规定的进一步细化。与现行版本相比，修订送审稿文字大幅度增加，所增加文字除新增变化的内容外，主要是对原有内容的细化。新版兽药GMP变化

2、主要内容的变化2.1提高了无菌兽药和兽用生物制品的生产标准。为提高无菌产品无菌保证水平，有效控制动物用药安全风险，参考欧盟和我国兽药生产质量管理规范对无菌制剂的空气洁净度级别的要求，按照生产暴露风险，将无菌兽药和兽用生物制品设置为A、B、C、D4个级别，增加了生产环境在线监测要求，注重动静态控制相结合，提高产品质量保证水平。新版兽药GMP变化2、主要内容的变化2.2提高了特殊兽兽药种生产设施要求。性激素类兽药生产应使用独立的生产车间、生产设施及独立的空气净化系统，并与其他兽药生产区严格分开。外用杀虫剂、环境用消毒剂的生产应使用独立的建筑物、生产设施和设备，与其他类型兽药生产严格分开。粉剂、预混剂可共用生产线，但应与散剂生产线分开。兽用生物制品应按微生物类别、性质的不同分开生产，制品的生产用动物房、检验用动物房和制品生产车间应当分开设置，且各为独立建筑物。兽药生产车间不得用于生产非兽药产品。新版兽药GMP变化2、主要内容的变化2.3提高并细化了软件管理要求。加强了兽药质量管理的内容，大幅提高了对企业质量管理软件方面的要求，引入质量风险管理、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划、设计确认等新制度，提出明确要求，从多个方面保证兽药产品质量。新版兽药GMP变化2、主要内容的变化2.4提高了从业人员的素质和技能要求。增加了对从事兽药生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责，如明确企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人等必须具备的资质和应履行的职责。例如：第二百一十条质量控制实验室的检验人员至少应当具有药学、兽医学、生物学、化学等相关专业大专学历或从事检验工作5年以上的中专、高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且考核通过。新版兽药GMP变化2、主要内容的变化2.5提高了文件管理的要求。细化了主要文件的管理流程和文件内容，如质量标准、工艺规程、批生产记录等，增强了指导性和可操作性。文件的内容中需要增加修订历史及说明新版兽药GMP变化

3、新版兽药GMP较之2002版GMP的不同之处：3.1新版兽药GMP非常强调兽药生产企业质量管理体系的建立和完善，并对此提出更加细致的要求，赋予质量管理、质量控制新的内涵和责任。比如，将变更控制、偏差处理、风险管理、纠正预防、质量回顾等内容作为专门的章节放到质量保证和质量控制体系中。新版兽药GMP变化3.2新版兽药GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求。生产负责人应当至少具有药学、兽医学、生物学、化学等相关专业本科学历（或中级专业技术职称），具有至少三年从事兽药（兽药）生产或质量管理的实践经验，其中至少有一年的兽药（兽药）生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。质量管理部门负责人应当至少具有药学、兽医学、生物学、化学等相关专业本科学历（或中级专业技术职称），具有至少五年从事兽药（兽药）生产或质量管理的实践经验，其中至少一年的兽药（兽药）质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。新版兽药GMP变化3.3，新版兽药GMP的净化级别采用了欧盟的标准，实行ABCD四级标准。A级相当于原来的百级；B级相当于原来的百级，有动态标准；C级相当于原来的万级，有动态标准；D级相当于原来的十万级。新版兽药GMP应对措施写我所做，做我所写。写好你要做的；做好你所写的；记好你所做的。写的依据是什么？法规、验证、质量风险管理。

风险管理

风险管理

什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）风险与风险管理的概念风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。为什么要风险管理？兽药制造过程中风险无处不在帮助管理者进行战略决策>决策的正确性>方法的正确性帮助管理者工作的计划性>在充分认识风险的基础上进行有效的计划>实现合理的资源分配保证实施GMP对风险管理的要求第四节质量风险管理第十二条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行识别、评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十三条应当对产品质量风险进行评估，以保证产品质量。第十四条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。兽药生产过程中的风险管理有什么风险？从哪儿来？对什么有影响？严重程度怎样？我们如何应对？根据风险管理方法和工具，制定出机遇风险因素考虑的更为有效的决策-利用有限的资源，最大化的减小风险。严重应急方案积极管理轻微忽略过程控制几率低几率高兽药生产过程中的风险管理风险管理的原则：风险管理的评估的最终目的是在于保护用户的利益。质量风险管理程序实施的力度、形势和文件要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。风险管理的方法风险评估风险评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。级别发生的可能严重程度1稀少（发生频次小于每十年一次）可忽略2不太可能发生（发生频次为每十年一次）微小3可能发生（发生频次为每五年一次）中等4很可能发生（发生频次为每一年一次）严重5经常发生（几乎每次都可能发生）毁灭性风险指示值=危害严重性指数值×危害发生频次指数值风险指数矩阵图危害几率123455510152025448121620336912152246810112345低风险：1~5中风险：5~9高风险：10~25管理质量风险起作用的项目系统风险（设施与人）例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量属性生产中的质量风险管理应用1、验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控核再验证）对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分2、生产过程中取样和检验评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情况下减少测试）结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的使用提供依据。质量管理中的质量风险管理应用3、稳定性研究结合ICH其他指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。4、超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施5、再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估。风险管理工具-鱼骨图片重不稳人机物法环模具压力颗粒不均匀颗粒流动性不好粘冲操作不熟方法未经验证温湿度超限未按sop操作风险评估的意义找到最薄弱的环节，并解决，使之不再是问题。现场管理

与生产过程控制

兽药质量实现基础-现场管理兽药制造的质量保证实现“零缺陷”控制不良产品产生原材料设备生产工艺工艺过程控制质量检验质量保证体系现场管理屋现场管理卫生管理洁具管理：分类、整洁工作服管理：按时、区分更衣管理：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整现场管理标识文件、记录标识：有效版本控制设备状态标识：完好/运行/待修/停用各种容器标识：已清洁/待清洁/有效期限生产区域状态标识：已清洁/待清洁/相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名/批号/生产开始时间公用系统/各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格/有效期/停用/校验不合格等现场管理员工培训SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录/运行记录等）要求：现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP生产过程控制系统的建立所有工序是否需要一一检查复核？重点工序、重点操作选择性检查复核？检查复核人员是生产人员还是QA人员？检查的结果是记录在批记录上还是记录在其他记录文件或现场管理标示中？生产过程中出现的异常情况如何与质量体系管理衔接？过程控制的目的为了确保产品质量满足质量标准要求，对生产过程中影响产品质量的各个因素进行控制。过程控制的基础：工艺规程工艺流程及要求；各工序所需要的设备；工艺参数；生产环境要求；检验步骤及标准。所有工艺规范必须经过工艺验证，合格后方可用于正式生产。过程控制的职责生产部门：制定工艺规范，负责实施生产、过程检验及监控。生产工艺部门：从技术角度对工艺规范进行审核。工程维修部：负责按要求为生产提供适宜的环境，负责测量设备校验及设备预防维修管理工作。QA：从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作。QC：负责中间体、半成品及成品的检验工作。过程控制的时机与控制重点生产前：生产现场检查。生产现场已按标准清洁程序进行了清洁，任何部位都不允许有与即将生产的产品无关的物料。生产环境检查。生产环境（如：温度、湿度、洁净度等）应符合生产工艺要求。生产设备检查。生产设备的各项功能符合生产要求。生产物料检查。生产所使用的原辅料、半成品、包装材料等，其种类及数量应符合生产工艺要求。生产参数检查。直接影响产品质量的工艺参数设备应符合工艺文件规定。生产文件的检查。过程控制的时机与控制重点生产期间：应定期对生产现场、环境、物料、生产设备及工艺参数设备进行再确认，已确保以上生产条件始终符合生产工艺要求。产品质量检查。生产过程中应定期对所生产的产品质量特性进行检查和监控。检查结果应符合过程控制标准及产品质量标准，对于一些特殊的质量特性（如片重、灌装量等）应采取X-R控制图的形式对其波动情况进行监控，以确保工序始终处于稳定状态。过程控制的时机与控制重点生产过程结束后：应按标准清洁程序对生产现场及设备及时进行清洁，剩余物料及废弃物料按规定移出生产现场。保证生产所使用的物料流向正确，生产结束后应对所使用的原辅料、中间体、半成品、成品及有印刷文字的包装材料数量进行平衡，平衡结果应符合规定要求。过程控制相关文件工艺规程过程控制程序批记录相关监控记录环境质量检验过程控制人员培训基本知识基本技能资格经过培训与考核QA与生产部门共同认定过程控制异常情况处理偏差处理现状调查物料隔离、标识报告纠正措施执行记录放行控制紧急程序处理预案培训执行记录放行控制变更控制

什么是变更变更管理，又称变更控制，是指即将准备上市或已获准上市的兽药在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到兽药安全性、有效性和质量可控性，包括兽药生产、质量控制、产品使用整个兽药生命周期内任何与原来不同的规定和做法。为什么要进行变更控制？确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量追踪。为质量信息系统提供基础信息。变更管理的范围产品的上市和撤市厂房设施、布局公用系统，水、空调工艺设备原辅料、包装材料及其供应商标准和分析方法工艺及关键参数清洁规程与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等计算机软硬件影响法规注册、备案文件的变更等变更控制流程图偏差处理

第二百四十条对偏差的定义任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查应当包括相关批次产品的评估，偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。为什么进行偏差管理？偏差造成损失和风险对用户的风险报废返工客户满意度下降法律风险机遇防止问题的重复发生增加对工艺的了解，推动技术、质量和流程的不断革新和改进。偏差的分类轻微偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，原因一般较明确，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。主要偏差：属较大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响，必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。重大偏差：属大偏差，该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。必须按固定的程序进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。偏差的来源偏差来源：1生产管理过程中出现的偏差：1.1物料平衡超出合理范围；1.2工艺参数（如温度、持续时间等）没有正确执行；1.3设备故障导致该批的操作参数显著偏离经过验证的参数范围；1.4原辅料的投加顺序不对或洒料；1.5称量数量或工艺流程错误；1.6生产过程设施、设备突发异常可能影响产品质量；1.7生产过程工艺条件发生偏移；1.8现场发现的混淆或潜在混淆的风险；1.9批次信息（如生产日期、批号、有效期等）印制错误。1.10其它重大异常情况。2质量管理过程中出现的偏差：2.1中间产品、成品检测不合格；2.2过程控制没有按要求进行。2.3检测并放行的物料在生产过程中发现有变色受污染的情况。2.4因清洁不彻底导致产品的交叉污染。2.5其它重大异常情况。3介质管理过程中出现的偏差：3.1制药用水检测不合格；3.2洁净车间的悬浮粒子数及微生物超标；3.3洁净车间温湿度超出控制范围，经调整后仍无法达到规定标准；3.4压缩空气、蒸汽等介质的控制参数发生偏移变化；3.5其它重大异常情况。4物料管理过程中出现的偏差：4.1仓库发错物料或物料科误购物料；4.2其它重大异常情况。5文件管理过程中出现的偏差：5.1明显偏离书面文件（批记录、标准、检测程序、标准操作程序）规定的情况；5.2其它重大异常情况。偏差管理的处理程序第一阶段：偏差的报告第二阶段：偏差的评估第三阶段：偏差原因调查第四阶段：纠正预防措施的制定第五阶段：偏差报告的批准第六阶段：纠正预防措施的跟踪落实第七阶段：定期回顾和趋势分析纠正和预防措施

定义与术语1纠正措施（CA）：为消除已发现的不合格或其它不期望情况的发生所采取的措施。该措施是针对已发生偏差事故的根本原因，为减少或消除偏差事件。2预防措施（PA）：为消除潜在不合格或其它潜在情况的发生所采取的措施，该措施是为了防止不合格或其它潜在不期望情况的发生。3根本原因：通过各种方法，对已发生的偏差事件进行深入分析而确定偏差事件发生的内在根本原因。CAPA流程问题识别问题调查确认根本原因，风险分析制定CAPA计划实施CAPA计划CAPA跟踪评估类似问题是否曾经发生？结合曾经调查的相关信息制定措施行动，确定负责人、完成日期计划批准措施是否完成，是否有效CAPA关闭投诉超标偏差自检召回审计CAPA管理的关注点CAPA是质量管理的核心-持续改进CAPA的管理难点原因的调查的针对性措施的制定的系统性和有效性系统、关联措施的配套措施的制定与缺陷的风险相一致相关部门的协调公司持续改进机制的建立CAPA数据库的建立与维护定期的回顾CAPA是公司管理计划的一部分供应商的评估和批准供应商评估的必要性供应商产品是公司产品的组成部分产品成本的80%来自供应商供应链的建立，使得公司与供应商必须成为战略合作伙伴关系供应商评估和批准的目的购买和使用质量稳定可靠的原、辅、包材料保证公司产品质量的基本质量促进供应商提高管理水平和产品质量，适应公司管理要求建立供需双方伙伴、双赢、互利的关系供应商评估的工作范围选择和评价供应商对供应商的持续评价供应商考核（质量、交货期、服务等）供应商及采购相关的质量记录管理合格供应商清单新供应商评价表供应商审计报告供应商评价标准采购资料采购产品的标准相关要求采购的审批采购产品的检验检验标准及方法供应商管理的基本原则经过质量管理等确认合格的供应商方可作为供货供应商提供材料购买人员只能从已经确认合格的供应商采购材料物料接收部门只能接收来自合格供应商的材料供应商需定期进行重新确认供应商现场审计的目的了解供应商的基本情况获悉供货的工艺质量信息查明供应商与现行药事法规的符合性查明供应商存在的偏差对需方质量的影响与供应商进行沟通和协调，向其解释需方对供方质量的特殊要求供应商审核的层次产品层次：确认、改进供应商的产品质量，含正式供应前的产品或样品认可以及供货过程中的来料质量检查；工艺过程层次：包括供应商审核时工艺过程的评审，也包括供应过程中因质量不稳定而进行的供应商现场工艺确认与调整；质量保证体系层次：对供应商的整个质量体系和过程、参照ISO9000标准或其他质量体系标准而进行的审核；公司层次：供应商审核的最高层次考察供应商的质量体系，还要审核供应商的经营管理水平、财务与成本控制、计划制造系统、设计工程能力等各主要企业管理过程。供应商审计方法基于现有信息的基础信息评审问卷调查现场审计供应商质量体系审核管理职责：总则、顾客需求、质量方针、质量目标与计划、质量管理体系、质量评审；资源管理：总则、人力资源、其他资源：信息、基础设施、工作环境；过程管理：总则、与顾客相关的过程、设计与开发、采购、生产与服务运作、不合格品的控制、售后服务；监测、分析与改进：总则、监测、数据分析、改进供应商绩效考评质量指标来料批次合格率=（合格来料批次/来料总批次）×100%，最为常用来料抽检缺陷率=（抽检缺陷总数/抽检样品总数）×100%来料在线报废率=[来料总报废数（含生产在线数)/来料总数]×100%来料免检率=（来料免检的种数/该供应商供应的产品总种类数）×100%供应商绩效考评供应指标准时交货率=（按时按量交货的实际批次/订单确认的交货总批次）×100%交货周期：自订单开出之日到收货之时的时间长度，以天为单位；订单变化接受率：是衡量供应商对订单变化灵活性反应的一个指标，指在双方确认的交货周期中供应商可接受的订单增加或减少的比率订单变化接受率=（订单增加或减少的交货数/订单原定交货数）×100%产品质量回顾分析第二百五十六条企业应当建立产品质量回顾分析操作规程，每年对所有生产的兽药按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠性，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。什么是产品质量回顾分析——运用统计技术对生产的每种产品相关内容和数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性试验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的