第四节α2激动剂

α-肾上腺素受体感动剂〔Alpha-AdrenergicAgonists〕〔clonidineHydrochloride〕可乐定是中枢α2-去甲肾上腺素受体感动剂，可以优先感动下丘脑及延脑的中枢突触前α2受体，抑制大脑的内源性去甲肾上腺素释放。削减中枢交感肾上腺素系统在留意缺陷多动障碍的病理机制中具有重要作用。〔一〕药代动力学20%～40%。口服本品6～812.7(6～23)40%～60%24小时内经肾排泄，20%经肝肠循环由胆汁排出。〔二〕禁忌症族史的儿童少年。〔三〕药物相互作用与乙醇、巴比妥类或冷静药等中枢神经抑制药合用，可加强中枢抑制作用。与其他降压药合用可加强降压作用。与β受体阻滞剂合用后停药，可增加可乐定的撤药综合征危象，故宜先停用β受体阻滞剂，再停可乐定。4．与三环类抗抑郁药合用，减弱可乐定的降压作用。可乐定须加量。可乐定与哌甲酯合用19953名儿童服用哌甲酯与可乐定后死亡，但美国食品药品治理局并未将此事通知临床医师，Popper认为这两者间的关系格外不能确定。之后有很多报道，均认为没有令人信服的证据说明两者间的关系。PopperADHD是安全的，但还缺乏系统的争论。因此临床医师在使用前需要慎重的评估用药风险。〔四〕不良反响可乐定对心电图的影响有很多争论报告了可乐定对儿童少年心电图的影响，结果认为，开头可乐定治疗前应当做心电图检查，大约14％儿童少年行为障碍患者有心电图特别。可乐定一般不会消灭有临床意义的心脏副作用。但是要留意特例状况。在治疗过程中要对心电图进展监测。其它心血管副作用如血压过低等通常没有临床意义。继发性抑郁。其它不良反响大多稍微，并随用药过程而减轻。可乐定在儿童中使用的(与剂量有关)，昏睡，头晕，精神血管神经性水肿和风疹，疲乏，直立性病症，紧急和焦躁，脱发，皮疹，厌食和全身不适，体重增加，头痛，乏力，戒断综合征，短暂肝功能特别。〔五〕盐酸可乐定在儿童少年中使用指南4~6周冷静作用较强，之后渐渐耐受。由于其半衰期较短，每天需要用药3~4次。用药次数较少可能消灭疗效下降或撤药反响。以下是推举的用药指南：病以及肾脏疾病是相对禁忌症。4～6周复查。消灭与治疗相关的病症时要进展全面评估。QRS120毫秒要排解心脏科问题。可乐定足量时的心电图要与基线心电图进展比较，监测心电图变化。剂量滴定：可乐定需要渐渐剂量滴定，加量速度不要超过每3天0.05mg。可2～4天内减完，可以避开撤药反响。〔六〕可乐定在儿童少年精神科的使用适应症年中国食品药品监视治理局批准可乐定透皮贴片用于治疗儿童少年发声与多种运动联合抽动障碍。贴剂有1mg、2mg和3mg三种剂型。起始剂量1mg/片·周，按体重渐渐增加剂量，最大剂量不超过2mg/片×3片。可乐定片剂有0.1mg，0.2mg，0.3mg三种剂型。相关报告可乐定治疗抽动障碍从70年月开头，国外学者开头在精神科领域应用可乐定治疗抽动障碍。从大量开放争论、回忆性调查及少数比照争论得到的资料分析，α肾上腺素能激2ADHD病症。治疗抽动秽语综合征的有效率4～6周行为病症得到最大改善，极少数没有疗效。可乐定被认为是儿童少年抽动障碍常规治疗无效或不能耐受时的可选择药物。Cohenetal〔1980〕描述了可乐定治疗的五个阶段反响：；第2阶段：大约服药后3~〔通常到达治疗剂量d强迫行为削减，可以更好的掌握行为，运动和发生抽动削减；第3阶段：或许在第三个月，病症处于稳定期；第45d需要连续用药，维持临床病症的改善；第5阶段：可能消灭可乐定耐受，需要增加药物剂量。Bruu〔1983〕Touretts童可乐定口服0.025mg/d,每日2次；少年0.05mg/d，每日2次。药物滴定速度不要超过0.05mg/周；药物缓慢加量可以削减副作用的发生。常用剂量〔打瞌睡，疲乏，眩晕，头痛，失眠和激惹。即使剂量很低也可能消灭瞌睡，建议等药3~4次。杜亚松等报告了可乐定透皮贴剂治疗抽动障碍的随机、双盲、劝慰剂平行比照、多中心临床试验〔2023年〕争论，该项共入组437例抽动障碍患儿，其中1.37%；每例治疗420mg<体重<40kg，1.0mg／片／周；40kg体重≤60公斤，1.5mg／片／周；体重>60公斤，2.0mg评估使用耶鲁整体抽动严峻度量表和临床总体印象量表。试验结果显示：可乐定贴剂组和劝慰剂组的有效率分别是68.31％和46.85％，两组相比差异有显著性=16.0467,P<0.00。两组在试验室检查、心电图、生命体征、皮肤反响等方面无明显差异，副作用发生率分别是3.08％和7.21％，差异无显著性。试验组〔0.92AL〔0.62嗜睡0.31%，头晕0.31%，失眠0.31%，白细胞削减0.31%，血小板削减0.31%。比照组不良反响发生率为7.21%，其中皮疹5.46%，其他为1.75%。不良大事严峻程度均为轻至中度，停药后均恢复正常。入9项随机、双盲和劝慰剂比照试验，包括477例个案，6种药物。结果认为α2受体感动剂(2项可乐定和1项胍法辛临床争论)可以同时改善抽动障碍和ADHD病症。可乐定治疗ADHD自1980’年月开头，对可乐定治疗儿童少年留意缺陷和多动障碍〔ADHD〕进展了一系列争论。目前，可乐定被认为是ADHD治疗的可选择的有效药物之一。特别是兴奋剂治疗无效的ADHD患儿。可乐定对ADHD共病慢性抽动障碍和使用兴奋剂治疗后有副作用的患儿均有治疗效果。Hunt等〔1990〕比较了可乐定与兴奋剂治疗ADHD的特异性和差异性，认为该两种药物在治疗ADHD时多动，精力充分，可共病对立违背障碍和品德障碍。可乐定可以改善患儿对挫折的耐受力、合作性和依从性，增加患儿完成任务指向，提高学习力量和学业水平。Connersetal(1999)回忆了1980~1999年间可乐定治疗ADHD了荟萃分析。结果显示可乐定治疗ADHD的疗效为中度，与三环类抗抑郁药相像，低于兴奋剂的疗效。Conners认为可乐定剂量范围0.1~0.3mg/d，能够改善激惹和使用贴剂时的皮疹。由中华医学会儿童精神病学组主编的《儿童留意缺陷多动障碍防治指南》α2斯州关于ADHD药物治疗，将α2去甲肾上腺素受体感动剂作为治疗第6阶段的药物。Palumbo(2023〕报告了一项可乐定单独或与哌甲酯合并用于治疗儿童少年ADHD的争论。这是一项多中心、随机、双盲、劝慰剂比照临床争论。持续观看16周。122名年龄在7~12岁经DSM-诊断为ADHD各种亚型的病例被随机安排为可乐定0.24±0.11mg/d，哌甲酯组30.2±18.9mg/d，可乐定+哌甲酯组0.23±0.13mg/d+25.4±18.2mg/d。42例脱落，劝慰剂组最多。-教SymptomQuestionnaireTeacherASQ-T)。疗效分析结果显示：哌甲酯组较非哌甲酯组有明显改善〔p=.008)，可乐定组略好于非可乐定组，但结果无统计学意义(p.19)。可乐定与哌甲酯之间没有交互作用。p=.6。次要疗效评估使用康奈简明病症问卷家长版〔ConnersAbbreviatedSymptomQuestionnaire–Parent ASQ-P)，可乐定组明显好于非可乐定组，统计学比较有明显差异p=.00。相反，哌甲酯与其他组比较无明显差异p=.3ScaleCGAS〕评估结果：可乐定组明显好于非可乐定组〔p=.000。哌甲酯组疗效低于非哌甲酯组〔p=.0。可乐定与哌甲酯之间有相互作用，提示联合用药的作用低于单独用药的累加作用。Iowa康奈量表〔IowaConnersscale〕评估结果显示总分(p=.003)、留意缺陷/多动(p=.003)和对立/违背〔p=.02〕重量表分均有明显改善。这项争论结果认为，哌甲酯治疗ADHD是安全有效的。与哌甲酯相比较，ASQ-TASQ-P和CGAS评估是均有明显变化。哌甲酯与可乐定联合用药治疗ADHD是安全有效的，可乐定治疗ADHD具有较好的耐受性，是安全有效的。Daviss(2023〕对上项争论的同一批病例使用可乐定及可乐定与哌甲酯联合16周可乐定组平均剂量0.24±0.11mg/d，可乐定合并哌甲酯组为0.23±0.13mg/，哌甲酯最大使用剂量是60mg/〔至第16周哌甲酯组平均剂量30.2±18.9mg/d，可乐定合并哌甲酯组为25.4±18.2mg/d。安全性和耐受性评价通过不良〔PittsburghSideEffectsRatingScal。可乐定组ECG〔p=0.0〕,可乐定组较可乐定ECG在ECG和其它生命体征方面可乐定与哌甲酯之间没有相互作用。不良大事：困倦可乐定组明显高于其它组〔p＜.0001，乏力〔p=.0〕和紧急〔p=.0〕也是中度以上的副作用与临床觉察是全都的。可乐定组迟钝/疲乏/冷淡，困倦/冷静的发生率高于其它组〔p＜.0001。虽然困倦的发生率较高，但能够渐渐缓解，〔p＜.01〔p=.00.2mg/d，利他林5mg/d〕因QT间期延长(>440ms)，左室肥大而中断治疗。哌甲酯组一例〔利他林20mg/d〕因反复心动过速和心悸在治疗最终一周脱落〔该例ECG和生命体征检查均正常。合并哌甲酯组(75%)。可乐定组明显高于非可乐定组(79.4%44.1%,可乐定组2例，哌甲酯组1例。争论结果认为可乐定单独或与哌甲酯联合用于治疗儿童少年ADHD具有较不要突然停药。对上述病例的另外一项争论结果由Palumbo(2023)报告，儿童少年ADHD患儿经过哌甲酯和可乐定治疗后，对生活质量的影响。该项争论使用日常冲突对家庭影响量表〔DailyHasslesScaleandtheImpactonFamilyScaleDHSIFS〕评估患儿治疗前后的生活治疗，用ADHD评估量表〔ADHD-RS〕评估疗效。治疗后16周与基线相比较，治疗组0.42(17.7%)，劝慰剂组0.07(2.9%)，两组相比较有明显差异(p=0.016),与劝慰剂组相比较，治疗组0.45(22.3%)DHSIFS量表0.03(1.4%)p=0.029)。ADHD-RS总分治疗组0.64(35.3%)较劝慰剂组有明显改善0.17(9.5%)p=0.017)。该项争论结果认为，可乐定与兴奋剂对ADHD的治疗在改善ADHDADHD儿童及其家庭的生活质量。二、盐酸胍法辛〔GuanfacineHydrochloride〕2肾上腺素受体感动剂。其作用与可乐定相像，但较可乐定弱。作为降压药可以用于122023年美国食品药品监视Intuniv〕6~17岁儿童少年留意缺陷多动障碍。该批文认为已经有2项临床比照争论认为该药物治疗儿童少年ADHD是有效的，但对6岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。临床试验中与药物相关的不良大事包括低血压、心动过缓和冷静。瞌睡和冷静在胍法辛治疗组发生率为38%，劝慰剂组发生率为12%。胍法辛缓释片承受缓释配方，每日只需服用一次。〔一〕胍法辛药代动力学服药后血浆达峰时间约1~4小时〔2.6小时〕17小时，年龄越小，代谢速度越快。服药4天后到达血浆稳态浓度。作为降压药物使排泄。〔二〕禁忌症和不良反响对胍法辛过敏是使用禁忌症。不良反响与可乐定相像，一般较轻，且在用药过程中减轻或消逝。主要有呕吐、抑郁、视觉模糊等。2～7日内)，表现为血浆及尿中儿茶酚胺增加，消灭紧急或焦虑以及血压反跳至治疗前水平以上。〔三〕与其他药物相互作用酒精、巴比妥和其他作用于中枢神经系统的药物与胍法辛合用可以增加抑制作用。与具肝酶诱导作用的药物合用可能使本品消退半减期缩短及血药浓度下降。〔四〕相关报告胍法辛治疗ADHDBoellneretal(2023) 报告了胍法辛缓释剂〔Guanfacine extended GXR)治疗儿童少年的药代动力学争论结果。这是一项开放性、剂量渐渐增体征和心电图之间的关系。该项争论共入组了14名儿童〔年龄6～12岁〕和14名少年〔年龄13～17岁〕，依据DSM-Ⅳ诊断为ADHD。争论结果显示胍法辛缓释剂呈线性药代动力学。儿童组服用 2mg胍法辛后显示血浆达峰时间(Tmax)4.98(2.93±8.43hrs)，最高血浆浓度〔Cmax),2.6±1.03ng/ml，半衰期14.4±2.39(hrs)，少年组Tmax4.96(3.97±6.00hrs)，Cmax1.7±0.43(ng/ml)，半衰期17.9±5.77(hrs)。常见不良大事是冷静、失眠、头痛、视力模糊和心情转变，大多数是轻到中度。重度不良大事多发生在服用4mg药物时。血压、脉搏、ECG均在正常范围。相关的数值儿童组高于少年组，这些差异可能与体重有关，没有觉察严峻不良大事。Bledermanetal〔2023〕发表了胍法辛缓释剂治疗儿童少年ADHD的争论结果。这是一项多中心〔48个中心〕随机、双盲、平行、劝慰剂比照、固定剂量的Ⅲ期临床争论。争论的目的是评估胍法辛缓释剂治疗儿童少年ADHD的有效345例岁患儿经DSM-Ⅳ-R诊断为1的比例被随机安排入劝慰剂组〔n=86〕和试验组。试验组依据使用剂量不同，2mg/〔n=8Ⅲ组胍法辛缓释剂4mg/〔n=88剂量为1mg/d，并渐渐增加剂量。主要疗效评估使用ADHD评估量表-Ⅳ，次要评估工具包括临床大体印象量表、家长大体评估、Conners’家长评估量表-修订版〔简缩表、Conners’教师评估量表-〔简缩表。安全性评价包括：不〔血常规、血生化、皮质激素、生长激素、尿常规〕12-导心电图和脱落缘由。62%的病人完成观看。脱落病例的主要缘由是不良大事和没有效果。各组之间的ADHD-RS-Ⅳ疗效评估结果，〔P＜0.0001。试验组ADHD-RS-Ⅳ总分平均下降16.7分，劝慰剂组总分平均下降8.9分。劝慰剂组与试验组的三个组相比较，亦有显著差异，分别为-7.70〔P=.0002)；-7.95(P=.0001)，和-10.39(P=.0001)。劝慰剂组与试验组在ADHD-RS-Ⅳ重量表之间的比较亦有明显差异：多动/冲动重量表分劝慰剂-3.4，试验组各组分别下降-7.3〔p=0.0002，-7.32(p=0.0002，和p<0.000-4.9-8.46p=0.001-8.71(p=0.0006)-9.51(p=0.0002CGI-评分结果劝慰剂组25.64，试验Ⅰ组55.95%，试验Ⅱ组50.00%，试验Ⅲ组55.56%。试验Ⅰ组在第2周与劝慰剂相比较，有显著性差异P=0.01943个组在第3~周与劝慰剂相组从试验第3周到第5周均有统计学差异。试验组的病例均到达有效：即ADHD-RS-Ⅳ总分下降30%，CGI-I下降1~~2等级〔格外明显改善和明显改善。劝慰剂组与试验组各组之间的差异从治疗后第3周开头显现，并持续至治疗结p<0.0CPRS-R其中试验Ⅰ组从基线下降6.55(P=.0448)，Ⅱ组下降7.36(P=.0242)，Ⅲ组下降12.70(P=.0001)CTRS-R11.57(P=.0001)，Ⅱ组13.48(P=.0001)，Ⅲ组12.53P=.0001)。试验组在服药4小时、8小时、12小时和全天疗效持续存在，与劝慰剂组相比较均有明显差异。安全性评估显示与劝慰剂相比较，胍法辛是安全的，并且有较好的耐受性。最常见的不良大事为困倦、疲乏、上腹部苦痛和冷静，多为轻到中度。有24例消灭重度不良大事，76222试验组因不良大事导致中断治疗的包括困倦(4.2%)，冷静(3.5%)，头痛(1.5%)。为只有冷静作用与药物剂量有关。试验组病人在药物加量过程中消灭收缩压、舒张压和心率降低，当剂量稳定后又渐渐增加〔第5~8周。与基线相比较试验组各组收缩压和舒张压最大下3.8mmHg~10.1mmHg；Ⅲ组7.0mm8.1次/分钟和8.0次/分钟。与劝慰剂组相比较试验组ECG的PR和QRS7例病人由于ECG转变而中断治疗，但ECG变化均无临床意义。这项争论结果认为胍法辛治疗儿童少年ADHD是安全有效的。Sallee和THESPD503STUDYGROU〔2023发表另一项与Bledermanetal〔2023〕争论设计相像的胍法辛缓释剂治疗ADHD的Ⅲ期临床争论结果。所不同的是在剂量分组上增加了一组胍法辛缓释剂1mg/d51个中心参与了这项争论16周。入组病例为6~17岁符合DSM-Ⅳ-R的ADHD诊断标准，并使用KiddieScheduleforAffectiveDisordersandSchizophrenia-Present量表、体格检查1，2，3，4mg/d固定剂量组和劝慰剂组。主要疗效评估ADHD-RS-IV，次要疗效评Conner父母评估量表〔TheConners’ParentRating-Seed:ShortForm(CPRS-R)，临床大体印象改善〔TheClinicalGlobalImpressions-ImprovementCGI-I)和父母大体评估〔TheParentGlobalAssessmentPGA)有324例进入随机争论，与劝慰剂(n=63)相比较，ADHD-RS-IV观看期完毕时与基线相比较有明显差异，GXR1、2、3和4mg/day组分别为-6.75(p=.0041)，-5.41(p=.0176)，-7.34(p=.0016),和-7.88(p=.0006)。将体重因素调整后比较结果为GXR0.01~0.04mg/kg，量表分下降-17.6(p=.01)；0.05~0.08mg/kg，量表分-20.〔p=.0000.09~0.12mg/kg-23.〔p=.0010.13~0.16mg/kg〔p=.00ADHD-RS-IV重量表评估：留意缺陷重量表，与劝慰剂相比较试验组各组均明显下降(〔p=0.02~.002)；多动/冲动重量表亦有明显差异(p=.028~.0008)。CPRS-R评估：与基线相比较4mg/dayGXR组在服药后8小时〔-10.2；p1mg/dayGXR比2mgGXR略短，可以持续8小时。CGI-I结果显示到达临床改善的：劝慰剂组30%，GXR1mg54%(p=.007，2mgGXR43%〔p=.1404，GXR3mg55%〔p=.00，GXR4mg56%(p=.004)GXR13和4mg/d2mg组差3mg/dGXR62%,和57%GXR4mg/d，劝慰剂组与GXR1(p=.030),3(p=.002)和4mg/d(p=.0063)有明显差异，与2mg组差异不明显〔p=.4982)5%头昏、激惹、上腹部苦痛和恶心，大局部是轻到中度。因不良大事而脱落的比例劝慰剂组(7.6%)与GXR组(7.4%)相像。GXR组身高、体重无特别转变。血压、收缩压和舒张压变化在剂量增加期略有下降，维持期渐渐恢复。这项GXRⅢ期临床争论结果认为，GXR治疗儿童少年ADHD是有效的和安和2mg/d可以维持8mg/d~4mg/d可以维持12小时，因此每天用药一次是可行的。Salleeetal〔2023〕报告了胍法辛缓释剂长程治疗儿童少年ADHD的安全2年的长程争论。入组的儿童少年ADHD患儿来源于前期曾参与胍法辛的2并精神兴奋剂治疗ADHD安全性和有效性的2剂的双盲比照3期争论。前4周胍法辛剂量滴定至最正确剂量，即ADHD病症明显改善ADHD-RS-IV总分与基线相比较，下降30，副作用最小。效果不满足者，渐渐增加剂量〔每周增加1mg，最大剂量每天4mg〕维持治疗24月。一262例患儿参与了这项争论，其中202例脱落〔77.1，其中12是由于不10是由于疗效不好。60例完成〔22.9〔1〕不良大事总的发生率为87.3%，由于不良大事中止治疗为12.0%。依据争论者报告与药24.3%，上呼吸道感染困倦、冷静和疲乏大多消灭在用药的第3周〔平均第17天，持续时间平均为44天，至治疗完毕时已消逝，程度为轻到中度。脉搏、收缩压和舒张压有轻度下-3.5~-0.2次/分，收缩压和舒张压分别变化6.6mmhg,9.9mmhg，发生率为5%。ECG均无明显变化。疗效评估：ADHD-RS-Ⅳ基线29.3〔10.9，疗程完毕时为18.1〔12.4。下降20.1(13.5)p0.001)。胍法辛各剂量组评分下降与基线比较均有明显差异。p0.001〔24月。各治疗组CPRS-R评分疗程完毕时与基线比较亦有明显差异(18.2；p<0.001)，在一天当中不同时间段的评估，显示疗效可以持续24小时。CGI-S基线评分均分4.6(0.8)，至疗程完毕时争论者评分结果显示50%到达明显改善和格外明显改善。其中(29.3%)到达格外明显改善，(28.8%)到达明显改善。由父母亲评估的PGA结果与CGI-S相像，到疗程完毕时与基线相比较有(59.7%)到达明显改善和格外明显改善。〔24月〕治疗儿童少年ADHD是安全的和有效的。Spencer(2023)报告了一项胍法辛缓释剂与精神兴奋剂联合用于儿童少年ADHD的争论。该项争论主要评价胍法辛缓释剂与精神兴奋剂联合用于儿童少年ADHD的有效性和安全性，以及单独用于治疗使用兴奋剂疗效不佳儿童少年ADHD的有效性和安全性。这是一项多中心、开放性争论，有75例ADHD患儿入组。这些病例曾单独使用哌甲酯或安非他明至少1个月，且疗效欠佳。入组患91mg/d，7周开头依据病情滴定剂量，每周递减1mg，直到第9周。兴奋剂至少维持使用7周。有63(22.7%)、头痛(20.0%)和冷静(18.7%)。血压下降、心率和ECG从基线〔已经使用精神兴奋剂〕到治疗完毕总分下降16.1(p<0.0001)。多动/冲动和留意缺陷重量表也有明显转变。ADHD的临床病症也有明显改善。胍法辛治疗抽动障碍Cummingsetal〔2023〕报告了一项为期4周，双盲、劝慰剂比照、胍法辛治疗慢性抽动障碍〔包括抽动秽语综合症TourettesyndromeTS)的疗效争论。一例6~16岁经DSM-诊断为慢性抽动障碍入组，分为胍法辛组和劝慰剂组。胍法辛起始剂量0.5mg/d，每周递增0.5mg/d，最大剂量1mg/次，2次/日。4〔YaleGlobalTicSeverity评估结果：运动抽动评估胍法辛组基线12.25，治疗后9.00，劝慰剂组基线10.33，治疗后11.00，虽然胍法辛组病症有改善，但两组比较无明显差异p=.15.672.255.33治5.42，两组比较亦无明显差异〔p=.1。总分：胍法辛组基线17.92，治