如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版专家讲座

怎样实现核苷（酸）类似物治疗后

高持久应答XXX

教授XXXX医院SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第1页HBeAg血清学转换临床意义HBeAg血清学转换降低HCC和肝硬化提供停药机会机体的免疫控制SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第2页HBeAg连续阳性增加了HCC发生风险/oncology%20Vol12JuneSEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第3页HBVDNAALTHBeAgAnti-HBe免疫耐受免疫去除非活动携带者YimJY,etal.Hepatology;43:S173-S181.HBeAg血清学转换标志着机体对HBV连续免疫控制SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第4页患者所关心问题“好大夫在线”将-两年间，慢乙肝患者在线提出针对乙肝抗病毒治疗咨问询题进行了分析整理。从22000条原始提问中归纳、整理出患者最关心几大方面：抗病毒治疗时机及药品选择抗病毒治疗疗效和疗程对副作用和耐药问题，以及抗病毒治疗期间怀孕SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第5页研究提醒，发生HBeAg血清学转换是停药后

连续应答前提2.梁延秀等.临床肝胆病杂志,

;27:1275-1278.停药6个月内复发率(%)8/85/623/46停药6个月内复发率(%)11/1111/231/12研究对象：60例接收NA治疗≥12个月，因经济、生育等原因自行停药或到达指南停药标准后停药慢乙肝患者研究方法：回顾性分析基线、治疗期间以及停药后监测(≥6个月)HBVDNA、HBeAg/抗-HBe等数据研究结果：HBeAg未转阴即停药，6个月内复发率100%;HBeAg血清学转换后复发率是50%HBeAg血清学转换后延长巩固治疗时间可降低复发率，巩固治疗>24个月，6个月复发率仅8.3%SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第6页核苷(酸)类似物治疗停药，亟需处理问题怎样筛选出含有较高停药后持久应答率特定患者？———停药后预测原因停药复发后怎样处理？———停药后再治疗时机与再治疗方案SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第7页内容国内外指南关于CHB治疗停药指征怎样取得NAs治疗停药后持久应答SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第8页过长时间治疗面临问题接收长时间抗病毒治疗患者百分比低长久治疗患者依从性不高长久治疗经济压力较大SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第9页EASL指南提出了不一样阶段治疗终点1.EASL.JHepatol;57:167-85.基本治疗终点满意治疗终点理想治疗终点停药后维持病毒学&生化学应答且HBeAg血清学转换治疗中维持病毒学&生化学应答停药后维持病毒学&生化学应答且HBsAg去除ScientificCommunicationUseOnly|10SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第10页各国慢性乙肝诊治指南停药标准慢性乙肝类型EASL(.2)AASLD(.11)APASL(.3)中国(.12)HBeAg(+)HBVDNA检测不到并HBeAg血清学转换≥12个月HBVDNA检测不到并HBeAg血清学转换≥6个月HBVDNA检测不到并HBeAg血清学转换≥12个月HBVDNA检测不到并HBeAg血清学转换，ALT正常，检测2次，每次间隔6月，最少2年。延长治疗可降低复发。HBeAg(-)不确定(治疗至HBsAg血清学转换)不确定(治疗至HBsAg消失)HBVDNA检测不到，检测3次，每次间隔6月HBVDNA检测不到，ALT正常，检测3次，每次间隔6月，最少2.5年。延长治疗可降低复发。1.EASLClinicalPracticeGuideline.JHepatol;3.LokA,etal.Hepatology;4.LiawYH,etal.HepatologyInt;5.慢性乙型肝炎防治指南.中国病毒病杂志SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第11页内容国内外指南关于CHB治疗停药指证怎样取得NAs治疗停药后持久应答SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第12页核苷（酸）类似物治疗慢乙肝

停药后持久应答回顾分析-年以前文件*停药分析持久应答率病例数#治疗方式：拉米夫定；干扰素；拉米夫定+干扰素文章题目或编号年份病例数*12个月复发率持久应答预测原因亚组复发率年纪性别基因型至HBeAg消失/血清学转化时间总治疗时间巩固治疗时间肝纤维化得分终止治疗时HBVDNA水平免疫去除期ALT水平治疗前HBVDNA水平治疗前ALT水平治疗方式#18248%√√√≤36岁:40%基因型B:39%巩固治疗>8个月:29%24954%√√√HBVDNA<200copies/ml患者12月复发率为37%39552%√√√√<40岁同时，巩固治疗时间>12个月，复发率=20%413315.1%(5年)√√√√基因型B，<40岁女性患者，7年再激活率均小于10%513042%（拉米夫定治疗）√√√√治疗>48周，相对IFN治疗复发相对风险为3.8，<48周复发相对风险为14.7SEB17803131.R.N.Chienet.alHEPATOLOGY;38:1267-1273.2.H.C.Leeet.alGut;52:1779–1783;3.SKYoonet.alIntervirology;48:341–3494.C.M.CHUet.alGASTROENTEROLOGY;133:1458–1465;5A.BNunenet.alGut;52:420–424;5.如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第13页核苷（酸）类似物治疗慢乙肝

停药后持久应答回顾分析-年以后文件SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第14页预测原因：年纪随访（月）年纪≤20岁和介于20-30岁患者累计复发率分别为9.1%和22.5%,而年纪介于30-40岁和＞40岁患者分别为63.5%和52.0%(时序检验,x2=13.597,P=0.004)，年纪为复发预测因子6.WangL,etal.JViralHepat,;17(4):298-304.≤20,n=3320-30,n=2330-40,n=16＞40,n=10年纪（岁）中位治疗36个月，其中22例患者初始接收拉米夫定+干扰素α治疗6个月HBeAg转阴组(B组,n=43)HBeAg血清学转换组(A组,n=82)中位治疗24个月，其中40例患者初始接收拉米夫定+干扰素α治疗6个月

125接收拉米夫定治疗HBeAg+

CHB

HBeAg血清学转换后维持治疗16个月

HBeAg转阴后维持治疗25个月研究设计A组不一样年纪患者累计复发率5年累计复发率29%5年累计复发率41%SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第15页预测原因：年纪7.LeeHW,etal.Hepatology;51(2):415-421.年纪≤40岁患者累计复发率24.6%,＞40岁患者累计复发率为36.9%，P=0.039，109例患者继续接收拉米夫定治疗748例HBeAg阳性CHB韩国患者接收拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月178例患者停用拉米夫定随访最少6个月，5年复发率=30.2%研究设计不一样年纪患者累计复发率回顾性、多中心研究完全应答：DNA转阴+HBeAg消失+ALT复常SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第16页预测原因：巩固治疗时间7.LeeHW,etal.Hepatology;51(2):415-421.HBeAg转阴后再治疗时间≥12个月患者累计复发率为8.7%，＜12个月患者累计复发率为61.9%不一样巩固治疗时间患者累计复发率109例患者继续接收拉米夫定治疗748例HBeAg阳性CHB韩国患者接收拉米夫定治疗287例患者实现完全应答平均治疗26个月178例患者停用拉米夫定随访最少6个月，5年复发率=30.2%研究设计回顾性、多中心研究SEB1780313完全应答：完全应答：DNA转阴+HBeAg消失+ALT复常如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第17页预测原因：巩固治疗时间入选标准：60例血清HBsAg、HBeAg、抗-HBc均为阳性，HBVDNA≥1.0×105拷贝/ml，ALT重复异常超出6个月用核苷(酸)类似物治疗且疗程超出12个月因经济、生育等原因自行停药或到达指南停药标准后停药停药后最少随访6个月，能按要求定时回访回顾性分析监测指标：基线、治疗后每个月、HBVDNA转阴后每3个月检测ALT、HBVDNA、HBeAg、抗-

HBe疗效判定标准：病毒学应答:血清HBVDNA水平＜103拷贝/ml血清学应答:HBeAg血清学转换复发:停药后HBVDNA重新升高＞103拷贝/ml8.梁延秀等临床肝胆病杂志.;27(12):1275-1290.SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第18页预测原因：年纪+巩固治疗时间使用两种预测原因（年纪、巩固治疗时间）将患者分为3组，年纪≤40岁且巩固治疗时间≥15个月患者更持久应答A组：年纪≤40岁且巩固治疗时间≥15个月B组：年纪≤40岁或巩固治疗时间≥15个月C组：年纪>40岁且巩固治疗时间<15个月(AvsB,P=0.291;AvsC,P=0.014).9.SongMJ,

etal.WorldJGastroenterol.

Nov21;18(43):6277-83.入组48名患者**年2月至年1月间HBeAg+慢性乙肝患者核苷（酸）类似物治疗病毒学应答（HBVDNA<300copies/mL、HBeAg血清学转换）连续≥6月患者※每3-6个月随访一次，随访中位数18.2月#停药标准：达病毒学应答（HBeAg血清学转换、HBVDNA<300copies/mL、ALT正常）且巩固治疗时间≥6月&主要研究终点：终止治疗后血清学复发率（HBeAg血清学转换后HBeAg转阳）和病毒学复发率（

HBeAg血清学转换和无法检测到HBVDNA水平后HBVDNA>104copies/mL）停药#随访（5.1-47.5个月）※研究终点&不一样年纪和巩固治疗时间患者累计复发率研究设计SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第19页预测原因：总治疗时间对于总治疗时间≥18个月患者，5年累计复发率为25.1%,而总治疗时间＜18个月患者则达60%(时序检验,x2=9.899,P=0.002)6.WangL,etal.JViralHepat,;17(4):298-304.<18,n=72≥18,n=10总治疗时间（月）A组不一样疗程患者累计复发率中位治疗36个月，其中22例患者初始接收拉米夫定+干扰素α治疗6个月HBeAg转阴组(B组,n=43)HBeAg血清学转换组(A组,n=82)中位治疗24个月，其中40例患者初始接收拉米夫定+干扰素α治疗6个月

125接收拉米夫定治疗HBeAg+

CHB

HBeAg血清学转换后维持治疗16个月

HBeAg转阴后维持治疗25个月研究设计5年累计复发率29%5年累计复发率41%SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第20页预测原因：HBsAg水平10.WeiCai,etal.JournalofClinicalVirology.;48:22-26治疗104周时血清HBsAg水平＜2log10IU/ml对替比夫定停药2年取得SR含有高度预测作用，其阳性预测值达93%治疗24周时HBsAg下降>0.8logIU/ml，52周时>1logIU/ml是预测SR原因不一样HBsAg水平患者累计复发率17例基线时HBeAg阳性CHB患者停药（11例）继续治疗（6例）取得SR(4例)未取得SR(7例)完成疗程(5例)中止治疗(1例)替比夫定治疗104周208周内208周内研究设计SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第21页预测原因：实现HBeAg血清转换时间分别为（5.1±2.0）

年和（3.0±1.8年）（P=0.087)复发与未复发患者实现HBeAg血清转换时间不一样入组271例使用拉米夫定100mg/d进行5年治疗慢性乙肝韩国患者无YMDD突变HBVDNA<2.5pg/mL（约120,000IU/mL）试验室检测：每2-6个月HBVDNA值每3-6个月进行超声检测或计算机断层扫描检测入选完全应答标准：16例血清ALT水平复常无YMDD突变HBVDNA<350IU/mLHBeAg血清转换复发检测：病毒学复发（HBVDNA增加l1og10IU/mL）生化复发

（血清ALT水平大于正常上限）11.JungHyunKwon,etal.JournalofMedicalVirology.;85:34–42.平均治疗时间6.6年（5.6-13.4）随访9.3年（6.3-14）复发率=25%研究设计SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第22页慢乙肝治疗停药后持久应答预测原因分析SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第23页目标及方法背景：核苷(酸)类似物(NA)因其口服方便，抗病毒作用强，不良反应少，安全性好，在我国已成为慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗主要方法。但25％-50％患者在到达CHB防治指南治疗终点后停药复发。目标：探讨影响NA治疗CHB患者到达治疗终点标准(达标)停药后复发相关原因。研究设计（以下列图）：入选标准：81例血HBsAg阳性CHB患者诊疗符合年中华医学会传染病与寄生虫病学分会制订病毒性肝炎防治方案标准初治，HBeAg阳性患者HBV

DNA≥1×105拷贝／mL，阴性者HBVDNA≥1×104拷贝／mL，ALT重复异常≥6个月耐药复治患者(基线时已发生NA病毒学反弹)HBVNA≥1×103拷贝／mL患者依从性好，能定时随访抗病毒治疗：初治：拉米夫定(LAM)阿德福韦酯(ADV)替比夫定（LdT）恩替卡韦(ETV)耐药：LAM+ADV或ADV监测指标：（基线、病毒学应答每个月、病毒学应答后每3个月）ALTHBVDNAHBV血清标志物治疗终点标准：HBeAg阳性患者HBVDNA低于检测下限HBeAg血清学转换ALT复常后再继续治疗12个月保持不变，总疗程≥24个月HBeAg阴性患者HBVDNA低于检测下限ALT复常后再继续治疗24个月保持不变排除标准:合并HCV、HDV、HIV感染者，转氨酶正常CHB、急性肝炎、失代偿性肝硬化、肝细胞癌，曾经用过免疫抑制剂、IFN患者随机12.梁延秀等中华传染病杂志.;29(5):276-281.SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第24页结果治疗终点标准停药后复发率分层分析结果，见表1Kaplan-Meier法计算累计复发结果显示36例患者均在12个月内复发，见图1图1.核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒治疗到达治疗终点标准停药后累计复发率影响原因例数复发Χ2值P值例数率（%）初治、耐药复治初治672537.37.9830.005耐药复治141178.6乙型肝炎家族史无20315.012.0960.002有312064.5病毒学应答时间（月）≤3531834.06.8230.009>3281864.3停药时HBsAg水平（μg／L）0~15029827.65.1990.023>150522853.8表1.治疗终点标准停药后复发率分层分析结果12.梁延秀等中华传染病杂志.;29(5):276-281.SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第25页停药后1年，拉米夫定耐药组和初治疗组累计病毒学复发率分别为80.0%和37%提醒：初治患者复发率较低治疗3个月时能够检测到HBVDNA患者和无法检测到患者，停药1年后复发率分别61%和36%提醒：DNA转阴患者复发率较低终止治疗时HBsAg水平≥3logIU/mL和HBsAg水平≤2logIU/mL患者，停药1年后，病毒学复发率分别为31%和9%提醒：停药时HBsAg水平越低，复发率越低13LiangY,etal.AlimentPharmacolTher.

Aug;34(3):344-52.SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第26页小结：怎样提升停药患者持久应答率尽早实现HBeAg血清学转换（<40岁）如患者实现HBeAg血清学转换年纪>40岁,尽可能延长巩固治疗时间治疗104周时，如血清HBsAg水平<2log10IU/ml,可考虑为停药后持久应答预测原因确保有效病毒抑制前提下，尽早使用高血清转换药品27SEB1780313如何实现NAs治疗后高持久应答MCC审核版第27页慢性乙型肝炎经治疗患者核苷（酸）类似物

再治疗效果与耐药分析目标探讨慢性乙型肝炎经治患者核苷（酸）类似物再治疗效果及耐药情况研究设计回顾性、非随机对照设计104例首次无间断NA单药治疗最少3个月、停药后再次NA治疗最少1年CHB患者A组39例停药时已达指南停药标准B组33例停药时未达指南停药标准且HBVDNA<1.0×103拷贝/mLC组32例停药时未达指南停药标准且HBVDNA>1.0×103拷贝