重氮化合物的合成方法

背景介绍重氮化合物是指分子内含有重氮基团的一类有机化合物，最简单的重氮化合物为重氮甲烷，其为黄色气体，有强刺激性气味。受热、遇火、摩擦、撞击会导致爆炸。通常保存在乙醚溶液中，其乙醚溶液为亮黄色。重氮化合物具有较高的化学反应活性，是十分重要的有机合成中间体。其可以发生插入反应、形成叶立德、环丙烷化和氮杂环丙烷化、重排成烯酮、发生Büchner反应以及偶联反应等。已经有文献对重氮化合物的合成及其反应进行过详细综述。但发表时间都较早，本文简要总结了以前综述中介绍过的合成方法，重点综述了近十余年来发展的新合成方法。文章亮点1.

介绍了重氮转移法、其他官能团的重氮化法和重氮化合物的修饰法；2.

重点介绍了近十余年发展的新方法：羧酸及其衍生物的重氮化、腙类化合物的重氮化和通过重氮化合物修饰来制备新重氮化合物；3.

指出了通过过渡金属催化的重氮化合物与卤代烃的偶联反应来修饰重氮化合物，可能会成为未来制备新重氮化合物的主要发展方向。内容简介1

重氮转移反应重氮转移反应是指将重氮转移试剂中的重氮基团转移到另一反应物上，得到新的重氮化合物。1.1

磺酰叠氮试剂的制备1967年报道了利用对甲苯磺酰叠氮与活泼亚甲基或芳环反应制备重氮化合物的方法，该方法后来称为Regitz重氮转移法。1.2

磺酰叠氮化合物的重氮转移反应磺酰叠氮化合物适用于与多种具有活化亚甲基的有机化合物发生重氮转移反应，如下图所示。缺电子的三氟甲磺酰叠氮对α-氰基和硝基取代的羰基化合物进行重氮转移时，既可以使用有机碱也可以使用无机碱。对于有机碱来说，碱性越强，产率越高，但是这个反应对底物的位阻较为敏感。当使用吡啶作碱时，大位阻底物的产率也较好。1.3

“无磺酰叠氮（SAFE）”重氮化该法不需要使用制备好的磺酰叠氮化合物，而是使用叠氮化钠和磺酰氯作试剂，在碱的水溶液中原位生成磺酰叠氮进行反应。但反应物必须是1,3-二羰基化合物。部分产物可以不加纯化直接进行后续反应。增加试剂也可发生双重氮化，如下图所示。“无磺酰叠氮（Sulfonyl-azide-free）”重氮化实际是原位生成并使用磺酰叠氮。1.4

芳香叠氮化合物的重氮转移反应由2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪经甲醇和NaHCO3处理得到2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-三嗪，其与叠氮化钠在乙腈和水的混合溶液中反应制备获得的2-叠氮-4,6-二甲氧基1,3,5-三嗪（ADT）也可以作为重氮转移试剂。这种化合物廉价易得且十分稳定，在空气中也可以长时间保存。在极性溶剂中的反应效果好于在非极性溶剂中，使用无机碱的产率要高于使用有机碱，当使用NaHCO3时反应时间从1h缩短到了2min，如下图所示。2

官能团的重氮化2.1

胺的重氮化烃基重氮化合物通常分为脂肪重氮化合物和芳香重氮化合物两种。都可以通过由亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯和酸（包括路易斯酸）形成的亚硝基正离子与伯胺反应获得。通常要加入过量的酸，才能得到稳定的重氮盐产物。芳香重氮产物一般在低温下都比较稳定，能够保存并进行后续反应，但是脂肪族重氮产物则比较活泼，较易发生分解反应，如下图所示。2.2

腙的重氮化许多氧化剂都可以将腙氧化成重氮化合物，包括传统重金属类氧化剂如氧化汞、二氧化锰、氧化银和四醋酸铅，及非金属氧化剂Swern试剂（氯代二甲基亚砜，可由二甲基亚砜和草酰二氯在三乙胺中制备）。反应效果较好，适用范围也较广。当使用V(乙醚)∶V(二氯甲烷)=9∶1的混合溶剂时，重氮产物可以不经处理直接使用。2.3

叠氮和三氮烯的重氮化1967年报道了使用芳基叠氮化合物与丙烯酸酯和乙炔基醚经1,3-偶极加成形成1,2,3-三唑中间体，开环形成重氮化合物。该法受反应物的结构限制应用范围有限。2.4

羧酸及其衍生物的重氮化羧酸可以通过其酰氯、（混合）酸酐及其活泼酯与重氮甲烷反应实现重氮化，用来制备α-重氮酮。重氮甲烷主要通过N-亚硝基-N-甲基磺酰酰胺及其脲衍生物用碱处理获得，在此不再赘述。只介绍一种通过水溶性N-亚硝基-N-甲基磺酰酰胺大量制备重氮甲烷的例子。重氮甲烷在强碱性的水相生成，转移到有机相中，并在有机相直接反应，不需要分离，非常方便。3

重氮化合物的修饰重氮化合物作为两性离子化合物可以发生亲核和亲电性的反应实现衍生化，得到新的重氮类化合物。这是近十余年来发展起来的重氮化合物新合成方法。3.1

重氮乙酸乙酯的Aldol型缩合醛或者亚胺可以和重氮乙酸乙酯在碱性条件下通过Aldol型缩合进行C-C键偶联，得到的醇类衍生物可以通过Dess-Martin试剂氧化，得到新的α-重氮-β-二羰基化合物。缩合和氧化反应还可以一釜完成。3.2

α-重氮羰基化合物与其他试剂的偶联α-重氮羰基化合物用格氏试剂做碱处理后，可与亲电试剂如氯甲酸酯、Boc2O和磺酰氯反应，得到衍生化的重氮化合物。3.3

重氮化合物在钯催化下的偶联重氮乙酸乙酯或者酰胺在钯催化下可与碘代烯烃和芳烃偶联，形成新的α-重氮羧酸乙酯和酰胺。当体系中加入一氧化碳时，由重氮乙酸乙酯可以得到酰基重氮乙酸乙酯。使用重氮乙酰胺作为底物，需要加入适量的AgCO3。这种偶联方法适用性较广，虽然溴代烃也能参与反应，但效果不如碘代烃。4

总结与展望重氮化合物很早就被发现和使用，随着其应用越来越广，其合成方法也得到了不断发展。为早期具有一定危险性的重氮转移合成法开发了多种