分子医学-T细胞的活化与调节

T细胞的活化与调节T细胞活化的经典学说

---------双信号学说234T细胞活化的调节一、正向调节调节第一、第二信号,降低

T细胞活化的阈值5二、负向调节涉及T细胞上表达的抑制性受体6共信号分子7

这里再次验证了反馈性调节中的一个重要现象:没有激活就没有抑制。同样重要的是,这一抑制必定严格地针对已激活的T细胞,即反馈作用所下调的,是已经出现的特异性免疫应答。(负反馈调节)891011

BTLA(BandTLymphocyteAttenuator)分子的结构特征BTLA是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外区含有一IgV样结构域，一个跨膜区和一个胞内区。其胞内区含有3个酪氨酸位点，分布于3个基序内，即：生长因子受体结合蛋白2识别基序（人Y226，鼠Y245），一个免疫受体酪氨酸抑制基序（人Y257，鼠Y274）和一个免疫受体酪氨酸转换基序（人Y282，鼠Y299）。BTLA信号可以诱导胞内酪氨酸的磷酸化，并结合酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2。12BTLA分子的配体近期的研究发现免疫球蛋白超家族成员BTLA和肿瘤坏死因子受体超家族成员HVEM结合可以介导抑制T细胞增殖的负性信号。13BTLA分子的表达（1）BTLA分子组成性高表达于静止T细胞表面，T细胞活化后,BTLA分子维持高表达。（2）HVEM在未成熟DC表达较高，DC成熟后表达下降。14

根据BTLA分子表达特点，BTLA分子的发现者Murphy提出了BTLA可能在T细胞活化的各个阶段发挥调节作用,但该分子能否在T细胞活化的起始和早期阶段发挥作用，尚无文献进行论证报导。

15CTLA-4，PD-1，BTLA在静止T细胞的表达

CTLA-4PD-1BTLA16BTLA、CTLA-4和PD-1在活化T细胞上的表达0d1d2d3d5dBTLAPD-1CTLA-417BTLA单抗8H9对CD3抗体联合CD28抗体刺激T细胞增殖的抑制18

BTLA单抗8H9对T细胞活化不同时间的抑制19BTLA对预先活化T细胞增殖的影响purifiedTcellswerestimulatedwith0.5ug/mlanti-CD3mAband5ug/mlanti-CD28mAbinthepresenceofindicateddoseofcrosslinked8H9(

)orcontrolIg(

).Inpreactivatedassay,purifiedTcellswerestimulatedwith0.5ug/mlanti-CD3mAband5ug/mlanti-CD28mAbfor24h(

)or48h(

),thenindicateddoseofcrosslinked8H9wereaddedtotheculture.20HVEM在未成熟和成熟DC上的表达imDCmDC

CD80

CD86

CD83

HVEM

21阻断HVEM-BTLA信号增强DC诱导的T细胞活化22有关T细胞活化的理论中，双信号学说已为免疫学界普遍接受。证明BTLA信号在T细胞活化的起始和早期阶段就能够发挥负性调节作用，说明在T细胞活化启动时，不仅仅有第一信号和第二信号这样的正性信号参与，也有BTLA分子产生的负性信号参与，起着拮抗作用，提高T细胞活化的阈值。23说明在T细胞活化过