内分泌腺癌的免疫治疗进展

19/22内分泌腺癌的免疫治疗进展第一部分免疫检查点阻断剂在内分泌腺癌中的应用 2第二部分T细胞受体工程技术在内分泌腺癌中的治疗潜力 4第三部分溶瘤病毒疗法在内分泌腺癌中的作用机制 6第四部分过继性T细胞疗法在内分泌腺癌中的进展 9第五部分CAR-T细胞疗法在内分泌腺癌中的探索 11第六部分内分泌腺癌的肿瘤微环境调节 14第七部分免疫疗法与其他治疗方式的联合策略 16第八部分免疫治疗耐药性的克服 19

第一部分免疫检查点阻断剂在内分泌腺癌中的应用免疫检查点阻断剂在内分泌腺癌中的应用

免疫检查点阻断剂（ICB）通过抑制免疫检查点分子，解除免疫系统的抑制，增强抗肿瘤免疫反应。ICB在多种恶性肿瘤中显示出良好的治疗效果，内分泌腺癌也不例外。

1.程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）

PD-1是一种抑制性免疫检查点分子，其配体PD-L1表达于肿瘤细胞和免疫细胞上。PD-1/PD-L1相互作用可抑制T细胞活性，促进肿瘤免疫逃避。

抗PD-1抗体：

*帕博利珠单抗（Keytruda）：获批用于治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC），与化疗相比，帕博利珠单抗显著提高了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

*纳武利尤单抗（Opdivo）：已显示出在晚期MTC、晚期肾上腺皮质癌（ACC）和胰腺神经内分泌肿瘤（NET）患者中具有治疗活性。

抗PD-L1抗体：

*阿特珠单抗（Tecentriq）：在II期临床试验中，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期MTC患者显示出良好的疗效和安全性。

*度伐利尤单抗（Imfinzi）：在III期临床试验中，度伐利尤单抗治疗不可切除、局部晚期或转移性MTC患者达到主要终点，PFS显著延长。

2.细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）

CTLA-4是一种共刺激性免疫检查点分子，可抑制T细胞活化。

抗CTLA-4抗体：

*伊匹木单抗（Yervoy）：伊匹木单抗单药或与其他ICB联合治疗晚期MTC患者，已显示出持久的临床反应，改善了生存结局。

3.其他免疫检查点靶点

除了PD-1、PD-L1和CTLA-4外，还有其他免疫检查点靶点也在内分泌腺癌中进行探索。

*LAG-3：LAG-3抑制T细胞活化和增殖。抗LAG-3抗体已经在肾上腺皮质癌和其他内分泌腺癌中显示出初步疗效。

*TIM-3：TIM-3是一种吞噬细胞抑制受体。抗TIM-3抗体联合其他ICB治疗晚期MTC和NET患者，已显示出协同抗肿瘤作用。

*CD73：CD73是一种外苷酸酶，转化5'-AMP为免疫抑制性腺苷。抗CD73抗体可阻断腺苷产生，增强抗肿瘤免疫反应。CD73抑制剂正在内分泌腺癌中进行临床试验。

联合治疗策略

单一ICB治疗不能覆盖所有免疫逃逸机制，因此，联合不同作用机制的ICB已成为内分泌腺癌治疗的趋势。

*PD-1/PD-L1与CTLA-4联用：帕博利珠单抗联合伊匹木单抗治疗晚期MTC患者，显示出比单药更高的疗效。

*ICB与靶向治疗联用：ICB可增强靶向治疗的抗肿瘤活性。例如，帕博利珠单抗联合索拉非尼治疗晚期ACC患者，显著改善了PFS和OS。

疗效预测标志物

预测ICB治疗内分泌腺癌患者疗效的标志物正在探索中。

*PD-L1表达：PD-L1表达水平较高与ICB治疗的疗效相关。

*肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：TILs的存在表明预先存在的抗肿瘤免疫反应，可能是ICB治疗的良好预测因子。

*肿瘤突变负荷（TMB）：TMB较高与ICB治疗的疗效相关。

*基因表达谱：基因表达谱可识别预测ICB治疗疗效的信号通路和生物标志物。

结论

ICB在内分泌腺癌治疗中显示出巨大的潜力，单药或联合治疗均已取得令人鼓舞的临床结果。进一步的临床试验正在进行中，以确定ICB的最佳治疗时机、联合治疗策略和疗效预测标志物。随着对内分泌腺癌免疫生物学的深入了解，ICB将继续在改善患者预后和提高生存率方面发挥重要作用。第二部分T细胞受体工程技术在内分泌腺癌中的治疗潜力关键词关键要点【TCR工程技术在内分泌腺癌中的治疗潜力】：

1.TCR是一种识别特定抗原的蛋白质复合物，通过工程改造TCR可以靶向内分泌腺癌细胞中表达的异常抗原。

2.TCR工程技术可以提高T细胞的亲和力和特异性，增强其抗肿瘤活性，从而有效杀伤癌细胞。

3.TCR工程T细胞治疗具有较高的耐受性，可以避免细胞因耗竭而失活，增强其持久性抗癌作用。

【肿瘤新抗原的发现和鉴定】：

T细胞受体工程技术在内分泌腺癌中的治疗潜力

概述

T细胞受体工程（TCR）是一种免疫治疗方法，它涉及修改患者自身的T细胞，使其识别并攻击特定的肿瘤抗原。在内分泌腺癌中，TCR工程技术已显示出治疗潜力，为改善患者预后提供了希望。

TCR工程技术

TCR工程技术涉及从患者血液中分离出T细胞，并使用基因工程技术改造其TCR。改造后的TCR能够识别和结合特定的肿瘤抗原，从而激活T细胞并触发针对肿瘤细胞的免疫反应。

TCR工程技术在内分泌腺癌中的应用

在内分泌腺癌中，TCR工程技术已针对多种肿瘤抗原进行了研究，包括：

*甲状腺癌的NY-ESO-1和TRP-2

*肾上腺癌的SSX2和ACTHR

*胰腺神经内分泌肿瘤的PRAME和WT1

临床试验

多项临床试验评估了TCR工程技术在内分泌腺癌中的治疗效果。例如：

*一项针对转移性肾上腺癌的I期试验显示，针对SSX2的TCR工程技术导致28%的患者出现部分缓解或疾病稳定。

*一项针对转移性髓样甲状腺癌的I期试验显示，针对TRP-2的TCR工程技术导致30%的患者出现部分缓解。

优势

与其他免疫疗法相比，TCR工程技术具有几个优势：

*它可以靶向特定的肿瘤抗原，从而降低对健康组织的毒性。

*它可以产生持久性的抗肿瘤反应。

*这种方法可以个性化，以针对个体患者的独特肿瘤抗原谱。

限制

然而，TCR工程技术也存在一些限制：

*识别和选择合适的肿瘤抗原可能具有挑战性。

*工程化T细胞可能存在脱靶效应。

*治疗可能很昂贵且费时。

未来方向

TCR工程技术在内分泌腺癌的治疗中仍处于早期研究阶段。然而，其治疗潜力巨大。正在进行的临床试验和研究旨在优化治疗方案，提高疗效并减少毒性。

结论

TCR工程技术代表了内分泌腺癌治疗的一个有前途的新领域。通过靶向特定的肿瘤抗原，它可以诱导持久性的抗肿瘤反应并改善患者预后。随着持续的研究和优化，TCR工程技术有望成为内分泌腺癌患者的标准治疗方法。第三部分溶瘤病毒疗法在内分泌腺癌中的作用机制关键词关键要点溶瘤病毒疗法在内分泌腺癌中的作用机制

主题名称：病毒感染和肿瘤细胞杀伤

1.溶瘤病毒能够选择性地感染和复制于肿瘤细胞，利用肿瘤细胞的代谢和增殖特性。

2.病毒复制导致肿瘤细胞裂解，释放病毒颗粒和肿瘤抗原，从而激活免疫系统。

3.溶瘤病毒可以通过诱导细胞凋亡、坏死和免疫原性细胞死亡来杀伤肿瘤细胞。

主题名称：免疫细胞激活和肿瘤浸润

溶瘤病毒疗法在内分泌腺癌中的作用机制

溶瘤病毒（OV）是一种修饰后的病毒，能够选择性地复制并杀死癌细胞，同时保留对正常组织的低毒性。OV治疗在内分泌腺癌中的作用机制涉及以下关键步骤：

1.选择性复制：

*OV被设计为优先感染并复制于癌细胞内。

*病毒外壳修饰或基因工程化可增强对癌细胞特异性受体的亲和力。

*癌细胞的异常代谢和细胞周期调节为OV复制提供了有利的环境。

2.病毒复制和细胞裂解：

*进入癌细胞后，OV劫持细胞机制，复制其基因组并产生大量新的病毒颗粒。

*病毒复制过程导致细胞内应激，激活细胞死亡途径，如细胞凋亡和细胞溶解。

*癌细胞裂解释放病毒颗粒，可感染并杀死邻近癌细胞，引发级联反应。

3.免疫激活：

*癌细胞裂解释放的病毒颗粒和细胞碎片充当免疫佐剂。

*它们激活树突状细胞（DC），促进抗原呈递和T细胞活化。

*产生的抗肿瘤T细胞识别并靶向癌细胞，导致免疫介导的细胞死亡。

4.免疫调节：

*OV感染可以调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能。

*它可以逆转免疫抑制，增强自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞的抗肿瘤活性。

*OV还可诱导分泌促炎细胞因子和趋化因子，招募额外的免疫细胞到肿瘤部位。

5.肿瘤血管生成抑制：

*某些OV具有抑制肿瘤血管生成的特性。

*它们可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）和其它促血管生成因子的表达来实现这一作用。

*血管生成抑制可阻断营养物质和氧气的供应，导致肿瘤细胞死亡和肿瘤生长抑制。

具体证据：

*研究表明，溶瘤病毒H101在甲状腺髓样癌细胞系中复制并诱导细胞死亡。

*在小鼠模型中，H101治疗可显着抑制肿瘤生长并延长生存期。

*另一项研究发现，溶瘤病毒JX-594可在胰腺神经内分泌瘤细胞中复制，并通过激活抗肿瘤T细胞反应来介导肿瘤消退。

*在临床试验中，溶瘤病毒T-VEC已被评估用于治疗局部晚期肾上腺皮质癌。结果表明，T-VEC具有良好的耐受性，并可诱导客观的肿瘤缓解。

结论：

溶瘤病毒疗法通过选择性复制、免疫激活、免疫调节和肿瘤血管生成抑制等多种机制发挥抗癌作用。这些机制表明OV在内分泌腺癌的治疗中具有极大的潜力，提供了通过免疫反应靶向和消除癌细胞的新途径。第四部分过继性T细胞疗法在内分泌腺癌中的进展关键词关键要点过继性T细胞疗法在内分泌腺癌中的进展

1.嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法：

-利用转导基因工程CAR至T细胞，靶向内分泌腺癌细胞上特定的抗原，激活免疫反应。

-针对糖肽抗原MAGE-A3的CAR-T细胞已显示出在甲状腺癌和副甲状腺癌患者中具有较高的应答率。

2.肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法：

-从患者肿瘤中分离出TIL，经体外扩增和活化后回输至患者体内。

-TIL疗法已在肾上腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤患者中取得初步的疗效。

3.T细胞受体(TCR)T细胞疗法：

-利用转导TCR基因至T细胞，赋予T细胞识别内分泌腺癌细胞呈递的特定抗原肽复合物的能力。

-针对甲状腺癌中胎盘蛋白(PLAP)的TCR-T细胞展现出promising的抗肿瘤活性。过继性T细胞疗法在内分泌腺癌中的进展

过继性T细胞疗法（ACT）是一种有前途的免疫治疗方法，通过收集、激活和扩增患者自身的T细胞，使其能够靶向和杀死癌细胞。在内分泌腺癌中，ACT取得了显著进展。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法

TIL疗法是从肿瘤中分离和培养患者的T细胞，将其体外激活和扩增，然后回输到患者体内。在内分泌腺癌中，TIL疗法已显示出以下结果：

*在甲状腺癌中，TIL疗法已在临床试验中显示出持久缓解，5年总体生存率(OS)为45%。

*在肾细胞癌中，TIL疗法与免疫检查点抑制剂的组合产生了令人鼓舞的反应率，部分患者达到完全缓解。

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法

CART细胞疗法涉及将工程化受体（称为嵌合抗原受体）引入患者的T细胞。该受体可以识别肿瘤特异性抗原，从而使T细胞能够靶向并杀死癌细胞。在内分泌腺癌中，CART细胞疗法已针对以下抗原进行了探索：

*甲状腺癌：人表皮生长因子受体2(HER2)、钠碘共转运体(NIS)和糖蛋白A33(GPA33)

*肾细胞癌：碳酸酐酶IX（CAIX）、肾细胞癌抗原1（RCC1）和肌动蛋白α（ACTN4）

T细胞受体(TCR)T细胞疗法

TCRT细胞疗法类似于CART细胞疗法，但使用天然的T细胞受体而非工程化的嵌合受体。这可以识别肿瘤特异性肽-MHC复合物。在内分泌腺癌中，TCRT细胞疗法已针对以下抗原进行了探索：

*甲状腺癌：特异性对抗原MAGE-A3、MUC1和WT1

临床试验中的ACT

目前，多项临床试验正在评估ACT在内分泌腺癌中的疗效和安全性。这些试验包括：

*NCT03517017：一项评估TIL疗法联合免疫检查点抑制剂nivolumab在晚期甲状腺癌患者中的II期临床试验

*NCT03164869：一项评估CART细胞疗法靶向HER2在晚期甲状腺癌患者中的I/II期临床试验

*NCT03776841：一项评估CART细胞疗法靶向RCC1在晚期肾细胞癌患者中的I/II期临床试验

结论

ACT是内分泌腺癌的一种有前途的免疫治疗方法。TIL疗法、CART细胞疗法和TCRT细胞疗法都在临床试验中显示出令人鼓舞的结果。随着对肿瘤微环境和免疫反应的进一步了解，ACT有望成为内分泌腺癌患者改善预后的重要治疗手段。第五部分CAR-T细胞疗法在内分泌腺癌中的探索关键词关键要点CAR-T细胞疗法在内分泌腺癌中的探索

主题名称：CAR-T细胞工程

1.设计针对内分泌腺癌特异性抗原的嵌合抗原受体(CAR)。

2.改造T细胞以表达CAR，赋予其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

3.优化CAR-T细胞的增殖、持久性和抗肿瘤活性。

主题名称：临床前研究

CAR-T细胞疗法在内分泌腺癌中的探索

引言

内分泌腺癌是一组起源于内分泌腺的异质性肿瘤。虽然近年来治疗有所进步，但患者预后仍然较差。免疫治疗，特别是嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，已成为内分泌腺癌有希望的新治疗策略。

CAR-T细胞疗法概述

CAR-T细胞疗法通过遗传工程改造患者自身的T细胞，使其表达针对特定抗原的嵌合抗原受体(CAR)。CAR由一个胞外抗原识别域、一个跨膜域和一个胞内信号域组成。当CAR表达的T细胞与靶细胞上的抗原结合时，会触发T细胞激活、增殖和细胞因子释放，从而介导靶细胞的杀伤。

内分泌腺癌中的CAR-T细胞疗法靶点

在内分泌腺癌中探索的CAR-T细胞疗法靶点包括：

*胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)：在甲状腺髓样癌、垂体腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤中过度表达。

*表皮生长因子受体(EGFR)：在甲状腺髓样癌、垂体腺瘤和甲状旁腺癌中过度表达。

*神经生长因子受体(NGFR)：在神经内分泌肿瘤中表达。

*神经胶质瘤相关抗原3(GD2)：在神经内分泌肿瘤中表达。

临床试验

多项临床试验正在评估CAR-T细胞疗法在内分泌腺癌中的疗效。一些关键结果如下：

*针对IGF-1R的CAR-T细胞疗法：在甲状腺髓样癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，客观缓解率(ORR)为60-70%。

*针对EGFR的CAR-T细胞疗法：在甲状腺髓样癌患者中显示出抗肿瘤活性，ORR为50%。

*针对NGFR的CAR-T细胞疗法：在神经内分泌肿瘤患者中显示出临床活性，ORR为30%。

*针对GD2的CAR-T细胞疗法：在神经内分泌肿瘤患者中显示出有希望的活性，ORR为40-50%。

挑战和未来方向

CAR-T细胞疗法在内分泌腺癌中仍面临一些挑战，包括：

*抗原异质性：内分泌腺癌的抗原表达异质性会影响CAR-T细胞疗法的疗效。

*免疫抑制：肿瘤微环境中的免疫抑制因子会抑制CAR-T细胞的活性。

*毒性：CAR-T细胞疗法可能导致细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等毒性反应。

未来研究将重点关注克服这些挑战，包括：

*开发针对多种抗原的CAR-T细胞疗法。

*研究免疫检查点抑制剂与CAR-T细胞疗法的联合治疗。

*探索改进CAR-T细胞持久性和安全性的策略。

结论

CAR-T细胞疗法在内分泌腺癌中显示出有希望的治疗潜力。虽然目前仍面临一些挑战，但随着研究的深入，预示着为内分泌腺癌患者提供新的治疗选择。第六部分内分泌腺癌的肿瘤微环境调节关键词关键要点肿瘤微环境中的免疫细胞

*肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）是内分泌腺癌微环境中重要的免疫细胞。高的TILs水平与更好的预后相关，表明抗肿瘤免疫应答在疾病控制中起着至关重要的作用。

*调节性T细胞（Tregs）在内分泌腺癌微环境中也被发现，它们抑制抗肿瘤免疫反应。Tregs水平的增加与预后不良有关。

*髓样抑制细胞（MDSCs）是另一类抑制性免疫细胞，在内分泌腺癌微环境中也存在。MDSCs可抑制T细胞功能，促进肿瘤进展。

肿瘤微环境中的促血管生成因子

*血管内皮生长因子（VEGF）是内分泌腺癌微环境中最重要的促血管生成因子之一。VEGF促进新血管的形成，为肿瘤的生长和转移提供营养和氧气。

*成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）是另一种促血管生成因子，在内分泌腺癌微环境中也发挥作用。FGF-2促进血管新生和肿瘤的侵袭性。

*表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-α（TGF-α）等其他生长因子也在内分泌腺癌微环境中促进血管生成。内分泌腺癌的肿瘤微环境调节

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞及其周围环境之间相互作用的复杂网络，包括免疫细胞、血管、成纤维细胞和细胞外基质。在内分泌腺癌中，TME的失调促进了肿瘤进展和对治疗的耐药性。

免疫细胞调节

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：TILs是TME中的主要免疫细胞。增加的CD8+效应T细胞与更好的预后相关，而调节性T细胞（Tregs）则与预后较差相关。

髓样免疫细胞：肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在内分泌腺癌中很常见。M2极化的TAMs具有促肿瘤作用，而M1极化的TAMs具有抗肿瘤作用。中性粒细胞、树突状细胞(DC)和嗜酸性粒细胞也可调节TME。

细胞因子和趋化因子：肿瘤细胞分泌细胞因子和趋化因子，如IL-6、TNF-α和CCL2，它们募集免疫细胞并调节TME的免疫反应。

血管生成调节

肿瘤血管生成对于肿瘤生长和转移至关重要。血管内皮生长因子(VEGF)是内分泌腺癌中主要的血管生成因子。VEGF抑制剂通过抑制肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长。

成纤维细胞激活

肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是TME中的主要基质细胞。CAFs分泌细胞因子和细胞外基质蛋白，促进肿瘤侵袭、转移和耐药性。

细胞外基质调节

细胞外基质（ECM）是TME的重要组成部分，调节细胞迁移、粘附和信号传导。内分泌腺癌中的ECM通常被重塑，导致基质僵硬和屏障功能增强，从而限制免疫细胞的浸润和活性。

治疗靶点

TME的失调为内分泌腺癌的免疫治疗提供了治疗靶点。

免疫检查点抑制剂：PD-1和CTLA-4抑制剂可阻断免疫检查点通路，从而增强TILs的抗肿瘤活性。

细胞因子疗法：IL-2、IFN-α和IL-12等细胞因子可刺激免疫细胞并增强抗肿瘤反应。

血管生成抑制剂：VEGF抑制剂可阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。

靶向成纤维细胞的疗法：靶向CAFs的疗法，例如FAK抑制剂，可抑制ECM重塑和促进免疫细胞浸润。

结论

肿瘤微环境在内分泌腺癌的进展和治疗耐药性中发挥着至关重要的作用。通过了解和靶向TME的失调，可以开发新的免疫治疗策略来改善患者的预后。第七部分免疫疗法与其他治疗方式的联合策略关键词关键要点多模态免疫疗法

1.联合免疫检查点抑制剂：同时阻断多个免疫检查点蛋白（如PD-1和CTLA-4），增强抗肿瘤免疫反应。

2.免疫细胞过继疗法：改造患者或供体的免疫细胞（如CAR-T细胞和TIL），使其靶向并破坏癌细胞。

3.肿瘤疫苗：刺激免疫系统识别和攻击癌细胞特异性抗原。

免疫疗法与靶向治疗联用

1.抑制表皮生长因子受体（EGFR）：阻断EGFR信号通路，增强免疫细胞的激活和抗肿瘤活性。

2.对血管内皮生长因子（VEGF）的抑制：抑制血管生成，改善肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润。

3.BRAFV600E抑制剂：特异性靶向BRAFV600E突变，同时促进免疫反应。免疫疗法与其他治疗方式的联合策略

免疫疗法与其他治疗方式的联合策略在内分泌腺癌治疗中展示出巨大的潜力。这种多模式治疗方法旨在通过协同作用增强抗肿瘤免疫反应，同时克服单一治疗方法的局限性。

联合放疗

放疗是许多内分泌腺癌患者的标准治疗方法。它通过直接破坏肿瘤细胞和诱导免疫原性细胞死亡发挥作用。将放疗与免疫检查点抑制剂结合已取得了有希望的结果。

研究表明，放疗可以上调肿瘤细胞表面的免疫检查点分子的表达，例如PD-L1。这使免疫检查点抑制剂能够更有效地阻断这些分子的信号传导，从而释放T细胞的抗肿瘤活性。

在肾癌和甲状腺癌等内分泌腺癌中，放疗与免疫检查点抑制剂联合治疗显示出令人鼓舞的疗效。例如，一项研究发现，对于接受放疗和帕博利珠单抗联合治疗的晚期肾癌患者，客观缓解率为41%，中位无进展生存期为14.4个月。

联合靶向治疗

靶向治疗药物针对特定致癌驱动基因发挥作用，从而抑制肿瘤生长。将靶向治疗与免疫疗法相结合可以产生协同效应。

靶向治疗药物可以通过调节免疫细胞的活性，增强免疫疗法的效果。例如，酪氨酸激酶抑制剂可以抑制调节性T细胞（Treg）的活性，从而消除对T细胞活性的抑制。

一项研究发现，对于晚期肾癌患者，将帕唑帕尼与阿特珠单抗联合治疗，客观缓解率为57%，中位无进展生存期为15.4个月。这比单独使用任一药物的疗效都要好。

联合化疗

化疗是另一种传统的内分泌腺癌治疗方法。它通过破坏肿瘤细胞的DNA发挥作用。化疗与免疫疗法联合治疗已被证明可以提高免疫原性细胞死亡的发生率，从而增强T细胞的抗肿瘤活性。

在肺神经内分泌瘤等内分泌腺癌中，化疗与免疫检查点抑制剂的联合治疗取得了成功。一项研究发现，对于接受卡瑞利珠单抗和依托泊苷联合治疗的广泛期肺神经内分泌瘤患者，客观缓解率为61%，中位无进展生存期为13.8个月。

联合其他免疫疗法

不同的免疫疗法通过不同的机制发挥作用。将多种免疫疗法联合使用可以靶向肿瘤免疫逃逸的不同方面，从而增强抗肿瘤免疫反应。

例如，将免疫检查点抑制剂与细胞因子（如白细胞介素-2）或肿瘤疫苗联合使用，已被证明可以提高治疗效果。

在甲状腺髓样癌中，将帕博利珠单抗与干扰素-α联合治疗显示出有希望的结果。一项研究发现，客观缓解率为75%，疾病控制率为93%，中位无进展生存期为16.3个月。

结论

免疫疗法与其他治疗方式的联合策略正在为内分泌腺癌患者带来新的治疗选择。通过协同作用，这些联合疗法旨在提高抗肿瘤免疫反应，克服单一治疗方法的局限性，并最终改善患者的预后。不断的研究正在探索最佳的联合方案，并确定潜在的生物标志物，以识别从联合治疗中受益最大的患者。第八部分免疫治疗耐药性的克服关键词关键要点主题名称：免疫检查点通路阻断联合疗法

1.联合使用多个免疫检查点阻断剂可以协同作用，提高疗效。

2.免疫检查点阻断剂与其他治疗方法相结合，如化疗或靶向治疗，可以增强抗肿瘤免疫反应。

3.合理设计联合疗法方案可以优化疗效，同时降低不良反应风险。

主题名称：免疫激活细胞过继治疗

内分泌腺癌的免疫治疗耐药性的克服

内分泌腺癌中免疫治疗的主要耐药机制包括肿瘤细胞固有特性、免疫抑制细胞浸润、免疫检查点分子表达异常等。克服免疫治疗耐药性是提高治疗效果的关键。目前，针对不同耐药机制已提出多种克服策略，包括：

1.靶向肿瘤细胞固有特性

*增强肿瘤抗原提呈：通过使用树突状细胞疫苗、热休克蛋白抑制剂、DNA甲基化抑制剂或组蛋白脱乙酰酶抑制剂等方法，增强肿瘤抗原的提呈，从而激活T细胞应答。

*克服抗凋亡机制：使用Bcl-2家族抑制剂、IAP抑制剂或泛素连接酶抑制剂等药物，抑制肿瘤细胞的抗凋亡途径，增强免疫细胞介导的肿瘤细胞杀伤。

*调控细胞周期：使用CDK抑制