脑外科医师晋升副（主）任医师病乳头状瘤型脑膜瘤病例报告专题分析

脑外科医师晋升副（主）任医师病乳头状瘤型脑膜瘤病例报告专题分析脑膜瘤起源于蛛网膜细胞，其发生率约占颅内原发肿瘤13%～19%。大多数脑膜瘤为良性（WHOⅠ级）约占90%，非典型性（WHOⅡ级）约占4.7%～7.2%，而恶性脑膜瘤（WHOⅢ级）少见，约占1%～3%。其中WHOⅢ级脑膜瘤恶性程度高，临床少见，具有高复发和侵袭性生长特点；此类脑膜瘤又可分为横纹肌样、乳头状瘤型脑膜瘤（papillary

meningioma）。乳头状瘤型脑膜瘤好发于幕上间隙，极少发生于幕下、椎管内及神经系统以外。常见的遗传学改变包括NF2基因在内的22q缺失，其次是1p缺失，其中1q缺失可能与患者预后不良有密切关系。华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经外科于2016年5月收治1例乳头状瘤型脑膜瘤患儿。本研究对这例患儿的临床资料进行回顾性分析，并结合相关文献复习，探讨乳头状瘤型脑膜瘤的临床、影像及病理学特征。1.临床资料1.1临床表现患儿男，1岁11个月，因“发作性意识丧失伴间断呕吐1周”于2016年5月入院。入院1周前起，患儿无明显诱因出现发作性意识丧失、双眼凝视、口唇发紫，持续不到1min后自行缓解；同时伴间断呕吐，非喷射性，为胃内容物；无腹泻。门诊以“右顶枕占位性病变”收入院。查体：意识清楚，反应欠佳，双眼球无斜视，向各方向运动正常；四肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，生理反射存在；Babinski征左侧阳性、右侧阴性，Kernig征阴性。1.2影像学检查头颅CT示：右顶枕部占位。头颅MRI平扫+增强示：右侧顶枕部占位性病灶，其内信号不均匀，可见低信号囊变区；增强扫描病灶呈明显强化，其内可见多发低信号影，基底池周围脑膜明显异常强化；不除外肿瘤播散（图1）。

1.3手术治疗与预后全麻下行三角区入路，取脑皮层无血管区沿脑沟方向切开脑皮层，可见肿瘤组织；肿瘤组织呈鱼肉状，大小约6cm×7cm，质地较软，见脉络膜前、后动脉向肿瘤供血，血供丰富。边电凝止血边分块切除肿瘤组织下方肿瘤组织质地较硬，自肿瘤周围沿肿瘤与正常脑组织交界处边电凝止血边分离肿瘤组织；肿瘤组织部分呈囊性，肿瘤基底部血运尤为丰富，分离肿瘤基底部与正常脑组织边界，分离至肿瘤基底部观察供血动脉向肿瘤组织供血，双极电凝供血动脉，完整切除剩余肿瘤组织。患儿术后无并发症，临床症状明显改善。因患儿年龄小于3岁，考虑早期放疗对其产生的不可逆性远期并发症，故在术后病情稳定后先给予化疗，延期进行放疗。术后已随访3年，患儿临床症状无加重，无颅内压增高及神经功能缺失表现，复查头颅MRI示肿瘤无复发；目前仍在继续随访中。理及免疫组化检查见图2。（1）大体标本观察：为鱼肉状破碎组织，体积6cm×7cm×6cm，质地呈中等硬度；（2）光学显微镜观察：肿瘤分界不清，肿瘤细胞大小不等，细胞核圆形、椭圆形或长梭形，部分核内可见假包涵体，核分裂像多见，核仁不明显，胞浆红染，可见少量瘤巨细胞；部分瘤细胞密集排列，部分区域瘤细胞围绕血管，呈假菊形团。免疫组化染色：EMA（+）、S-100（+）、CD99（+）、Ki-67抗原标记指数为10%，PGP9.5（+）、NF（－）、GFAP（－）、NeuN（－）。病理诊断为乳头状瘤型脑膜瘤（WHOⅢ级）。

2.讨论脑膜瘤主要起源于蛛网膜绒毛、颗粒以及血管周围间隙基质和脉络丛。WHO（2016版）将脑膜瘤分为良性脑膜瘤、非典型脑膜瘤、乳头状瘤型脑膜瘤、间变性脑膜瘤及横纹肌样型脑膜瘤。其中WHOⅢ级的脑膜瘤包括乳头状瘤型脑膜瘤、横纹肌样脑膜瘤及间变（恶性）脑膜瘤3种。脑膜瘤好发部位有大脑凸面、矢状窦旁和大脑镰旁等；成人多发于女性，为男性的3倍；儿童患病后最可能出现恶性转化，而乳头状瘤亚型的恶性转化比例更高。乳头状瘤型脑膜瘤是一种罕见的脑膜瘤恶性亚型，常见于儿童和年轻人，侵袭性和复发率高，远处转移并不少见。该肿瘤在组织学上表现为由富含胞质、边界清楚的上皮样细胞（呈立方形或柱状）组成，类似转移性腺癌；肿瘤细胞通常在血管周围形成乳头样结构，或形成融入均一层状结构的“上皮样”带。细胞结构丰富及有丝分裂活性高是该肿瘤具备侵袭性最常见的证据。虽然乳头状结构相当明显，但是通过仔细搜寻，还是常常能够发现更具典型脑膜上皮表现的区域。自2000年WHO神经系统肿瘤分类中将乳头状瘤型脑膜瘤定为WHOⅢ级后，从PubMed收录文献中检索到的乳头状瘤型脑膜瘤病例中，年龄最小的患者为13岁。本例患儿仅1岁11个月，如此低龄患儿在乳头状瘤型脑膜瘤病例中实属罕见。其临床症状主要表现为进行性反复发作的神经功能缺失症状，常见局部浸润和沿软脑膜播散，并可转移至颅外。乳头状瘤型脑膜瘤呈浸润性生长、边界不清，常有瘤周水肿、囊变，本例患儿的病理检查结果符合以上特点。乳头状瘤型脑膜瘤的MRI表现有一定特点，肿瘤多呈边界不清、分叶状、信号不均匀、强化不均匀及瘤周水肿明显等特点。由于乳头状瘤型脑膜瘤常发生坏死，故MRI呈不均匀强化；肿瘤呈分叶状主要由于肿瘤生长迅速，呈多中心膨胀性生长。乳头状瘤型脑膜瘤呈浸润性生长侵袭脑组织，所以肿瘤与脑组织分界不清。本例患儿MRI平扫示，病灶T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，肿瘤内可见多发囊变信号，肿瘤边界尚清楚，似可见肿瘤组织与正常脑组织存在一包膜。这主要是患儿年龄较小肿瘤生长呈中心性生长，对周围脑组织侵袭性处于早期改变。增强扫描示，肿瘤内有流空血管影，瘤旁可见脑膜尾征像。这可能是由于肿瘤累及纤维血管组织或存在硬脑膜播散等原因；所以在临床诊治过程中应行全中枢神经系统MRI检查，除外远处播散转移。乳头状瘤型脑膜瘤的临床表现无特异性，与一般脑膜瘤鉴别较为困难。需要与以下其他类型的脑膜瘤进行鉴别。（1）良性脑膜瘤：一般出现在大脑凸面、矢状窦旁、大脑镰、鞍旁以及桥小脑角区等部位，MRI大多表现为形态规则、无分叶的肿瘤占位表现，基底与脑膜相连，T1WI和T2WI一般呈均匀等信号，增强扫描呈均匀强化；恶性脑膜瘤形态多呈分叶状不规则改变，肿瘤内囊变、出血、坏死、钙化多见，增强扫描肿瘤呈不均匀强化，其中非典型性肿瘤的组织病理学特征表现为：细胞增多、有丝分裂活性增高、弥漫性或板状生长、核多形性增加且核仁明显、在显微镜下可见坏死灶。（2）横纹肌样型脑膜瘤：多发生于幕上大脑凸面和大脑镰旁，常见于40～60岁男性，T1WI多呈等信号，T2WI为高信号，其影像学特点与乳头状瘤型脑膜瘤相似，瘤旁囊变多见，瘤内囊变较为少见；病理学表现为含有相当比例横纹肌样形态细胞，并可形成相对较大的非内聚性层状结构，也可散状分布。（3）间变型脑膜瘤：为恶性脑膜瘤，其影像学表现与乳头状瘤型脑膜瘤相似，肿瘤实质内信号不均匀，可有囊变、出血、坏死、钙化等，是由于肿瘤生长迅速、供血不足而引起坏死。另外瘤周水肿非常明显，瘤周水肿的ADC值较高，病理学表现为更明显的核及细胞多形性，有丝分裂活性更高，肉眼可见组织坏死。乳头状瘤型脑膜瘤的影像学表现有一定的诊断意义，但确诊主要还是依靠病理学表现。显微镜下可见肿瘤细胞排列紧密，围绕血管呈假菊形团结构；肿瘤组织中常出现大片坏死及广泛出血，残留的部分肿瘤细胞围绕血管呈单层或复层排列，形成乳头状，血管壁外膜增厚及透明变性；部分肿瘤细胞呈巢团状或散在分布。围绕血管呈乳头状排列的肿瘤细胞具有上皮细胞样形态。肿瘤细胞呈柱状或立方体状，胞质丰富、淡染，胞核呈圆形或卵圆形，核膜增厚呈空泡状，染色质呈粗颗粒，核分裂象多见，无明显核仁。细胞结构丰富及有丝分裂活性高是该肿瘤具备侵袭性最常见的证据，聚集的乳头状结构与复发可能性增高有关。肿瘤组织中可同时存在其他亚型脑膜瘤的组织成分，并可藉此与其他肿瘤相鉴别。网状纤维染色可显示仅在血管周围有网状纤维形成。免疫组化可见EMA（+），Vimentin（+），GFAP（－），S-100（－），Ki-67（+）。但也需要与以下疾病相鉴别，（1）乳头状腺癌：EMA及CK阳性，但Vimentin为阴性；（2）乳头状室管膜瘤：GFAP为阳性；（3）星形母细胞瘤：具有典型的栅栏样结构，但缺乏围绕血管呈放射状排列的特点。本研究及相关文献报道的4例患者均行免疫组化检测，发现乳头状瘤型脑膜瘤中Ki-67均为不同程度阳性，EMA阳性者3例（占75%），S-100阴性者1例（占25%），CK阳性表达2例。后期本课题组还要研究分析脑膜瘤患儿的长链非编码RNA，如CRNDE在脑膜瘤中的表达及与临床、病理特征的相关性。乳头状瘤型脑膜瘤为恶性脑膜瘤的罕见类型，恶性程度高，手术全切者5年复发率高达70%。乳头状瘤型脑膜瘤呈侵袭性生长，术后易复发及远处转移，所以手术时尽可能行SimpsonⅠ级切除。乳头状瘤型脑膜瘤术后复发及远处转移的发生率，除了受手术切除程度影响外，还与肿瘤是否伴有颅骨或脑浸润、是否侵蚀静脉窦或重要血管神经以及硬膜尾征长度等因素有关。恶性脑膜瘤术后复发率高，均需行术后放化疗。对于未能实现肿瘤全切手术的患者，即使是良性脑膜瘤，术后辅助性放疗也能显著降低肿瘤进展的发生率。因此对于肿瘤次全切的患者均需行放疗。术后放疗针对瘤床和残存肿瘤；WHOⅢ级脑膜瘤放疗计划靶区在可见肿瘤外扩2～3cm。乳头状瘤型脑膜瘤术后行放疗可降低复发率，提高生存率。Jiang等报道1例