大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素

LOGO第三十三章抗生素β-内酰胺类抗生素大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素氨基糖苷类与多粘菌素四环素类及氯霉素

抗生素(antibiotics)是微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的一种具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素是由微生物培养液中提取获得。半合成的抗生素是通过对天然抗生素化学结构进行改造得到的产品。还包括极少数全合成的产物。是一类化学结构中含有ß-内酰胺环抗生素。ß-内酰胺环是发挥生物活性的必须基团。ß-内酰胺类抗生素(ß-lactamantibiotics)常见的β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类新型的β-内酰胺抗生素类氧头孢烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂天然青霉素类半合成青霉素类按结构及作用特点分类碳青霉烯类头霉素类β-内酰胺类抗生素两类化合物分子中均含有β-内酰胺四元环的桥环化合物，青霉素为β-内酰胺环与氢化噻唑并合的桥环，而头孢菌素则为β-内酰胺环与氢化噻嗪环并合的桥环，因而比β-内酰胺单环更加稳定。

青霉素类头孢菌素类β-内酰胺类抗生素两类药物分子中均含有羧基，青霉素为2位羧基，头孢菌素也为2位羧基，这两类药物均具有酸性，能与碱金属如钾、钠形成水溶性盐或与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高。β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌。细胞壁线状短肽黏肽黏肽转肽酶β-内酰胺类抗生素阻断（维持细菌胞浆高渗状态）β-内酰胺类抗生素青霉素类（Penicillins）(一)天然青霉素(二)半合成青霉素一、青霉素类抗生素β-内酰胺类抗生素

1.来源：青霉菌的培养液中提取获得。

2.结构：苄基的侧链和母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）组成。其母核中的β-内酰胺环为抗菌活性所必需部分，不能裂解，如此环断裂，则其抗菌作用消失。侧链则与抗菌活性和药理特性有关。(一)天然青霉素β-内酰胺类抗生素

1928年7月下旬，弗莱明将众多培养基未经清洗就摞在一起，放在试验台阳光照不到的位置，就去休假了。回来，发现培养基边缘有一块因溶菌而显示的惨白色，因此发现青霉素，并于次年6月发表。

该论文使其1945年获诺贝尔奖。匈牙利1981年发行了弗莱明诞生100周年的纪念邮票。

青霉素的发现β-内酰胺类抗生素ABβ-内酰胺环主核：6-氨基青霉烷酸

6-APAA-氢化噻唑环B-β内酰胺环侧链：R-C-O(一)天然青霉素β-内酰胺类抗生素(一)天然青霉素【抗菌谱】大多数革兰氏阳性菌如：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、白喉棒状杆菌等；革兰氏阴性球菌如：脑膜炎球菌、敏感淋病奈氏菌；放线菌和致病的螺旋体如：梅毒螺旋体、钩端螺旋体。β-内酰胺类抗生素(一)天然青霉素【抗菌特点】是一种杀菌剂。对繁殖期的细菌作用强，对静止期的细菌作用弱。对革兰氏阴性杆菌作用弱、因细胞壁粘肽少、外层有大量脂蛋白和胞浆渗透压低。对人体毒性小。【抗菌机制】青霉素类药物可与敏感菌胞浆膜上靶分子青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs）结合，造成细胞壁缺损，菌体内渗透压高，促使细菌裂解、死亡。β-内酰胺类抗生素(一)天然青霉素【耐药性】

金萄菌易产生。机制(1)产生β内酰胺酶(青霉素酶)

(2)PBPS的靶位变化、与抗生素亲和力低。

(3)细胞壁通透性改变，药物进入菌体内减少。β-内酰胺类抗生素(一)天然青霉素【临床用途】①.革兰阳性球菌感染溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等革兰阳性球菌感染首选药；草绿色链球菌和肠球菌引起心内膜炎的首选药。②.革兰阳性杆菌感染治疗白喉、破伤风、气性坏疽应配合特异的抗毒素血清。G+细菌感染首选药β-内酰胺类抗生素③革兰阴性球菌感染治疗脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎的首选药。④螺旋体感染治疗梅毒、钩端螺旋体病的首选药。⑤放线菌病宜大剂量、长疗程使用，必需时做外科引流或切开感染灶。(一)天然青霉素β-内酰胺类抗生素(一)天然青霉素【不良反应】(1)过敏反应：发生率约1%～10%（平均5%）,各种类型的变态反应都可出现。①皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严重。②过敏性休克少见，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。过敏性休克预防：详询过敏史避免滥用和局部用药避免在饥饿时用药备好急救药和抢救设备做皮试注射液现用现配用药后观察30minβ-内酰胺类抗生素过敏原包括内源性和外源性外源性来自生物合成时带入残留量的蛋白多肽类杂质。内源性来自于生产、储存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物。青霉噻唑基作为过敏原的主要抗原决定簇，由于不同侧链都能形成此过敏原，故青霉素类抗生素具有强烈的交叉过敏反应，应进行皮试。β-内酰胺类抗生素(一)天然青霉素(2)神经毒性青霉素脑病

鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。(3)赫氏反应治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。(4)局部刺激

疼痛、硬结β-内酰胺类抗生素1.PG的缺点

不耐酸，PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效。抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效。过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质。耐药性问题。(二)半合成的青霉素β-内酰胺类抗生素耐酸青霉素：6-酰胺的α-位引入吸电子基，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如非奈西林，丙匹西林，阿度西林等。耐酸，可口服；不耐酶，对耐药金葡菌无效；抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。(二)半合成的青霉素2.半合成青霉素的结构特征β-内酰胺类抗生素耐酶青霉素在青霉素酰胺侧链的α-碳原子上引入空间位阻大的基团，可保护β-内酰胺环，增强对β-内酰胺酶的稳定性。如三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林等。耐酶——主要用于耐青霉素G的金葡菌感染耐酸——可口服，严重感染时采用肌肉或静脉给药。(二)半合成的青霉素β-内酰胺类抗生素

广谱半合成青霉素在青霉素酰胺侧链的α-碳原子上引入氨基，扩大了抗菌谱。如氨苄西林，引入羧基或磺酸基得到羧苄西林及磺苄西林等，对铜绿假单胞菌和变形杆菌有较强的作用；将氨苄或羟氨苄西林侧链的氨基，用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。(二)半合成的青霉素β-内酰胺类抗生素1.抗菌谱与氨苄西林相同，含有Ar-OH，口服吸收较好。2.临床用于敏感菌所致呼吸道、尿路、胆道等感染及伤寒治疗，因对幽门螺杆菌作用较强，也用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。

(二)半合成的青霉素阿莫西林(羟氨苄西林)β-内酰胺类抗生素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类

G+，G-均有效，不耐酸，仅供注射用。对铜绿假单胞菌，变形杆菌作用强大。用于铜绿假单胞菌及大肠埃希菌所引起的各种感染。包括羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林。(二)半合成的青霉素β-内酰胺类抗生素【临床应用】

用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌、伤寒杆菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道等感染及败血症，是治疗革兰阴性菌所致感染的重要药物。(二)半合成的青霉素β-内酰胺类抗生素作用于抗G-的青霉素类

为窄谱抗生素。对革兰阴性菌抗菌谱广、作用强，其与PBPs结合使细菌变成圆形，不能维持正常形态，致细菌繁殖抑制，而杀灭细菌。对铜绿假单胞菌无效。用于尿路感染、肺炎、肠道感染、软组织感染。(二)半合成的青霉素β-内酰胺类抗生素（1）半合成的青霉素与天然青霉素之间有交叉过敏反应。（2）某些合成的青霉素，对肝脏有一定的损害，如有腹疼、尿色变深或黄疽等症状出现，应及时通知医生。3.不良反应与应用注意(二)半合成的青霉素β-内酰胺类抗生素（3）广谱青霉素可引起血钾降低，要注意监测血钾水平。（4）耐酶青霉素对肾脏有一定损害，对用此药者应观察肾脏方面的损害。(二)半合成的青霉素β-内酰胺类抗生素来源——是从冠头孢菌的培养液中提取获得的头孢菌素C，其抗菌活性低，毒性大，不能用于临床。以头孢菌素C为原料，经催化水解后引入不同的基团，形成一系列的半合成头孢菌素。

二、头孢菌素类β-内酰胺类抗生素1.基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA），是由β-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。7-ACAβ-内酰胺类抗生素第一代头孢菌素第二代头孢菌素第三代头孢菌素第四代头孢菌素对酶稳定性抗G-菌作用对肾毒性抗G+菌作用四代头孢菌素发展β-内酰胺类抗生素注射用：头孢匹罗、头孢利定第四代β-内酰胺类抗生素多数不耐酸，除头孢氨苄、头孢克洛可口服外均需注射给药。三代头孢穿透力强，分布广，脑脊液中能达到有效浓度。一般经肾排泄，尿中浓度最高。多数t1/2较短（0.5-2.0h），但头孢曲松t1/2较长，可达8h，抗菌作用维持24h。1.药动学特点β-内酰胺类抗生素头孢菌素类抗生素青霉素相同，都是阻碍细胞的粘肽的合成，目前认为两类抗生素作用位点可能不同，作用于不同的PBPs。对革兰氏阳性、阴性球菌(除肠球菌),革兰氏阳性杆菌,革兰氏阴性杆菌(除外绿脓菌)均有效。2.抗菌作用β-内酰胺类抗生素第一代头孢菌素主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌及其他敏感菌所致的轻中度呼吸道感染、软组织感染、尿路感染。第二代头孢菌素主要用于一般产酶耐药革兰阴性杆菌和其他敏感菌引起的胆道感染、肺炎、菌血症、尿路感染等。3.临床应用β-内酰胺类抗生素第三代头孢菌素主要用于治疗尿路感染以及危机生命的脑膜炎、败血症、肺炎等严重感染。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用头孢他定、头孢曲松。第四代头孢菌素可用于对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌引起的重症感染，由于穿透力强，脑脊液浓度高，对细菌性脑膜炎效果更加。β-内酰胺类抗生素①毒性低，常见者为过敏反应，偶可见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏现象②第一代头孢菌素大剂量使用可损害近曲小管细胞，出现肾毒性，应注意给药剂量和给药间隔，定期监测尿蛋白，血尿素氮，观察尿量、尿色。不宜与有肾毒性的氨基糖苷类抗生素、强效利尿药合用，肾功能不良患者禁用。

4.不良反应与应用注意β-内酰胺类抗生素③口服给药可发生胃肠反应，静脉给药可发生静脉炎。④双硫仑样反应，服药期间饮酒可出现此反应。表现为面部潮红、发热、头痛、恶心、呕吐、口中有大蒜样气味等，甚至休克，严重者可致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭、惊厥及死亡，一般在用药与饮酒后15-30min发生。故本类药物在治疗期间或停药后3d内，应避免饮酒或进食含乙醇制品。⑤第三代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌，铜绿假单胞菌和念珠菌增值现象。头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现凝血酶原缺乏症。β-内酰胺类抗生素案例分析

多年未见的老友要来会面，老王很激动，在家里为老友接风洗尘，不知不觉几杯酒就下了肚。可就在两个人都很尽兴的时候，老王突然摔倒在地上，晕了过去。家人赶紧将老王送到了医院。医生询问老王有何特殊之处，家人说他没心脏病、高血压、糖尿病，只是这两天有些感冒，但吃了头孢后已经有些缓解……听到这里，医生打断他们的话说，他吃了头孢后怎能让他喝酒呢？说完就开始紧急抢救。幸运的是，经过抢救老王渐渐地醒了过来。β-内酰胺类抗生素敬告：医护人员应提醒病人及其家属，应用头孢类和咪唑衍生物做治疗时、且停药7日内，禁止饮酒（以及含有酒精的饮品）双硫仑样反应引起双硫仑样反应的药物有头孢类和咪唑衍生物，如头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢噻肟等；另外甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代谢，服药后饮酒可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等均可引起双硫仑样反应案例分析β-内酰胺类抗生素案例分析β-内酰胺类抗生素用药期间饮酒（或接触酒精），表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克，血压下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意识丧失。容易误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。双硫仑样反应案例分析β-内酰胺类抗生素1.头霉素类:头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦【构效关系】在7-ACA的C7上增加了甲氧基，其作用类似于替莫西林，具有良好的耐酶特征。三、新型

-内酰胺抗生素

β-内酰胺类抗生素【主要药物及抗菌谱】头孢西丁，与第二代头孢抗菌谱活性相同，抗厌氧菌作用强于第三代头孢。【临床应用】腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。β-内酰胺类抗生素2.氧头孢烯类:拉氧头孢、氟氧头孢【构效关系】1位硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基。【抗菌谱】与三代头孢相似，抗菌谱广、抗菌作用强。对厌氧菌，尤其是脆弱类杆菌的作用甚至超过三代【临床应用】尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症的治疗。β-内酰胺类抗生素3.单环

-内酰胺类:氨曲南β-内酰胺类抗生素【构效关系】N原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于β-内酰胺环打开，2位的α甲基可以增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性。【抗菌谱】对需氧G-有强大抗菌作用，并具有耐酶、低毒与青霉素无交叉过敏。【临床应用】产酶耐药阴性杆菌包括铜绿假单胞菌引起的各种感染。β-内酰胺类抗生素【构效关系】β-内酰胺环与另一个二氢吡咯环并在一起，和青霉素结构不同的是用亚甲基取代了硫原子，将3位末端氨基改造成N-甲酰亚胺衍生物。4.碳青霉烯类：亚胺培南(imipenem)β-内酰胺类抗生素【抗菌谱及应用】对G-菌有一定抗菌后效应（PAE），与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对多数ß-内酰胺酶稳定。需与抑制肾脱氢肽酶的西司他丁按1：1联合应用才能发挥作用（泰能）。主要应用于多重耐药菌引起的严重感染、医院内感染、严重需氧菌和厌氧菌混合感染。β-内酰胺类抗生素克拉维酸（棒酸）【构效关系】不稳定，易形成亚胺结构，决定其为β-内酰胺酶不可逆抑制剂，使β-内酰胺酶彻底失活。5.

-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺类抗生素舒巴坦ß-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌活性，但与其它ß-内酰胺类抗生素联合应用，则可发挥抑酶保护、增效作用。β-内酰胺类抗生素几种ß-内酰胺类ß-内酰胺酶抑制剂复方:氨苄西林-舒巴坦替卡西林-克拉维酸哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦β-内酰胺类抗生素病历分析1患者病情简介:患者，男，49岁，患呼吸道感染较严重，药敏试验对青霉素与庆大霉素敏感。处方：

青霉素钠注射液320万U×3硫酸庆大霉素注射液24万U

×310%葡萄糖注射液1000ml

×

3

1次／日

静脉滴注β-内酰胺类抗生素病例分析1--处方不合理1.青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活。从而使庆大霉素的疗效显著降低。凡氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素、卡那霉素等与青霉素、羧苄西林、氨苄西林等在体外混合时，均产生类似结果。β-内酰胺类抗生素2.青霉素钠在近中性（PH：6-7）水溶液中较稳定，若PH＜5或PH＞8极易分解而失去活性，10%葡萄糖注射液的PH为3.2-5.5.且葡萄糖是一种具有还原性的糖，能使β-内酰胺类（青霉素钠）分解。故两药应分别注射，可将庆大霉素肌内注射，青霉素静滴。溶液改用生理盐水。

β-内酰胺类抗生素患者病情简介:患者，女，已行胃次全切除术。术前1日起，静脉应用头孢曲松钠。处方：

头孢曲松钠2g0.9%氯化钠注射液10ml/静注

1次／日×8日病历分析2β-内酰胺类抗生素病例分析2--处方不合理1.术前1日起，静脉应用头孢曲松钠，术后连用7日预防感染。不仅浪费药物，而且易造成细菌耐药2.预防用药最佳时间，术前是在麻醉诱导期，或作切口前30分钟静脉给药。术后给药时间控制在24～48小时。

β-内酰胺类抗生素患者病情简介:女性患者，70岁，上呼吸道感染，伴有高烧、鼻塞、流涕、干咳2天。处方：

头孢噻肟钠1.0g

注射用水10ml/静注1次／日×10日病历分析3β-内酰胺类抗生素病例分析3--处方不合理1.患者早期症状以病毒感染为主，应快做血常规检查，明确感染类型2.

轻中度细菌感染应选第一、二代头孢菌素3.头孢噻肟为时间依赖型药物，应每日2-3次使用。β-内酰胺类抗生素患者病情简介:

患者，男性，10岁，流行性脑脊髓膜炎。

处方：

青霉素钾1.25g(200万U)

5%葡萄糖注射液150ml/静滴

4次／日×7日

20％磺胺嘧啶钠注射液5ml

5%葡萄糖注射液50ml/静滴

２次／日×７日

病历分析4β-内酰胺类抗生素病例分析4-处方不合理1.大剂量青霉素静脉输注时应采用青霉素钠盐，以避免高血钾所致心脏毒性。2.青霉素钠或钾盐在水溶液中易水解，其水解速度受温度及溶液的酸碱性影响。水溶液在pH6.8时其降解最慢，5%葡萄糖注射液pH为3.2~5.5，而0.9％氯化钠注射液为4.5~7.0,因此选用盐溶液作溶媒为好。

β-内酰胺类抗生素3.磺胺嘧啶钠、葡萄糖注射液的pH值差别很大，前者很易从糖液中以结晶析出。应以0.9%氯化钠注射液作为稀释剂。4.磺胺类是抑菌剂，青霉素类是杀菌剂，二者联合治疗脑膜炎会产生拮抗作用。

β-内酰胺类抗生素根据化学结构，大环内酯类抗生素分为：14元大环内酯类:红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等；15元大环内酯类:阿奇霉素；16元大环内酯类:麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等为天然品;

克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等为半合成品。大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素大环内酯类（macrolides）是一类具有14～16元大环内酯的抗生素。1.天然品口服吸收少，半合成生物利用度高。2.

对胃酸极不稳定，在碱性环境中抗菌活性增强。3.食物影响红霉素和阿奇霉素吸收，但可增加克拉霉素的吸收。4.除脑脊液，分布广泛。血药浓度较低，组织中浓度相对较高，如肺、痰、皮下组织、胆汁、前列腺等组织；主要经胆汁排泄；不易透过血脑屏障。

5.克拉霉素经肾脏排泄，肾功能不良者应适当调整剂量。【药动学特点】大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素本类药物的作用机制是作用于细菌的50S核糖体而抑制细菌蛋白质的合成，从而抑菌。这类抗生素对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有较强的作用。与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但本类药物之间有交叉耐药性。【作用机制与特点】大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素抗菌作用抗菌谱：与青霉素相似而略广相似：G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等

G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等

螺旋体

放线菌略广：某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等

军团菌首选

支原体、衣原体、立克次体

厌氧菌

大环内酯类主要用于治疗革兰阳性菌感染,可代替青霉素用于对青霉素过敏患者。还可治疗衣原体感染，特别是阿奇霉素可代替多西环素治疗尿道、直肠、附睾和子宫内感染。大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素【临床用途】

1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、腹胀等，半合成品发生率低。

2.肝损害：大剂量或长期应用可致胆汁淤积，亦可发生肝实质损害，红霉素酯化物更易引起。

3.心脏毒性：静脉滴注过快易发生，出现心电图异常、恶性心律失常及尖端扭转型室速，临床表现为晕厥或猝死。【不良反应】大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素是由链霉菌培养液中提取，在中性水溶液中稳定，在酸性(pH<5)溶液中不稳定。红霉素（erythromycin）大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素【作用】对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。红霉素大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素细菌对红霉素容易产生耐药，故用药时间不宜超过一周。此种耐药不持久，停药数月可恢复其敏感性。本类抗生素之间存在不完全交叉耐药。与其它抗生素之间无交叉耐药；应避免与β-内酰胺类等繁殖期杀菌药合用，以免发生拮抗作用。红霉素大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素【临床用途】

（1）用于对青霉素耐药的革兰氏阳性球菌(尤其是金葡菌)感染患者。

（2）本品是下列感染的首选药：军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉及白喉带菌者、沙眼衣原体所致的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、弯曲杆菌所致的败血症或肠炎；也可用于风湿热的长期预防及心内膜炎的预防。红霉素大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素

（3）本品作为青霉素过敏患者的替代品用于下列感染：化脓性链球菌、肺炎球菌所致呼吸道感染；链球菌引起的猩红热、蜂窝组织炎；治疗炭疽、气性坏疽、放线菌病等。红霉素大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素近十年来由于发现红霉素对某些流行日益广泛的病原体和一些较难控制的病原体有活性，所以对本类药物的研制日趋活跃，研制出一批衍生物和类似物，在临床上广泛应用。与天然制剂比较：药代动力学改善以及副作用减少红霉素衍生物和类似物大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素

为红霉素的酯类或盐类半合成衍生物。红霉素硬脂酸酯和依托红霉素(无味红霉素）均比红霉素稳定。红霉素衍生物大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素对胃酸较稳定，故具良好的药动学特性，空腹服用吸收良好。血与组织浓度均明显高于其它大环内酯类，t1/2长达12～14h，因此可减少用量及用药次数，肝肾功能不全者半衰期延长。老年人的药动学性质无特殊改变,不需调整剂量。罗红霉素（roxithromycin）红霉素衍生物和类似物大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素（Azithromycin）比红霉素具有更广泛的抗菌谱，对流感嗜血杆菌、β-内酰胺酶的产生菌有很强的抑制作用，半衰期为68小时～76小时，每天给药一次，组织浓度高。本品对某些难以对付的细菌具有杀菌作用，还可用于治疗艾滋病患者的分支杆菌感染。红霉素衍生物和类似物阿奇霉素大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素抗菌活性>红霉素（G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体）耐酸，口服易吸收，但首过消除明显分布广泛，组织中浓度>血中浓度不良反应发生率<红霉素克拉霉素红霉素衍生物和类似物（clarithromycin）大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素以红霉素及其衍生物克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等为代表的大环内酯类抗生素是迄今发现的抗菌药物中唯一一类具有诸多非抗菌活性的品种，在许多非感染性疾病的治疗中发挥卓越疗效。大环内酯类抗生素在非感染性疾病的临床应用

大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素(clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素)是林可霉素的半合成衍生物。林可霉素克林霉素(lincomycin，洁霉素)自链丝菌中获得；林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素【药动学特点】克林霉素口服吸收较好，生物利用度高，受食物影响小。骨组织浓度高。可以原形经胆汁排泄，但尿药浓度低。林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素【抗菌作用】对革兰阳性菌具有较强的抗菌作用革兰阴性菌对其不敏感。克林霉素抗菌作用较林可霉素强4～8倍。林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素【临床用途】治疗金葡菌感染引起的急、慢性骨髓炎，可作为首选药。用于对青霉素过敏或对头孢菌素类和青霉素类无效的金葡菌感染患者的治疗。也用于厌氧菌感染或厌氧菌和需氧菌引起的混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、吸入性肺炎或肺脓肿等的治疗。林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素【不良反应】克林霉素和林可霉素口服或肌注均有胃肠道反应，严重者发生假膜性肠炎，口服万古霉素或甲硝唑治疗。偶可引起中性粒细胞减少、血清转氨酶增高等肝功能异常、皮疹、静脉炎及神经肌肉接头阻滞作用等。林可霉素类大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素林可霉素类盐酸克林霉素大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素属糖肽类抗生素，包括万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(norvancomycin)和替考拉宁(teicoplanin)。过去使用很少，但近年来因能够杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)而得到广泛应用。

万古霉素和去甲万古霉素口服不吸收，肌注可引起剧烈疼痛和组织坏死，故只宜稀释后缓慢静脉给药。在体内广泛分布于各组织，主要经肾排泄。万古霉素类大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素万古霉素与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺损而杀灭细菌，特别是对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用。一般不易产生耐药性，与其他抗生素也无交叉耐药。【抗菌机制】大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素临床仅用于严重革兰阳性菌感染，可用于对其他抗生素无效或β-内酰胺类抗生素过敏的严重革兰阳性菌感染患者。【临床应用】大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素多且严重。主要表现为耳毒性、肾毒性。耳毒性为本品最严重的毒性反应，大剂量应用出现耳鸣、听力减退甚至耳聋，监测听力常能较早发现耳毒性；及早停药尚能恢复功能，部分病人停药后仍可继续进展至耳聋。有一定肾毒性，与氨基苷类药物合用更易发生。其它尚有过敏反应、注射部位静脉炎等。【不良反应】大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素天然类:链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素和小诺霉素等；半合成的:阿米卡星、奈替米星等。氨基糖苷类是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。氨基糖苷类与多粘菌素由氨基糖（单or双糖）与氨基醇形成的苷。含氨基，显弱碱性，临床常被制成结晶性硫酸盐或盐酸盐。含多个羟基，为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，故口服给药不易吸收，须注射给药。由于结构上的共性，决定这类抗生素具有一些共同特点。氨基糖苷类与多粘菌素【构效关系】吸收：注射给药，30-90min达到峰浓度分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在内耳淋巴液和肾皮质中浓度高（耳毒、肾毒）可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；碱性环境中作用增强消除：不被代谢，主要经肾小球原形排泄(90%)氨基糖苷类与多粘菌素【体内过程】主要抗需氧G-杆菌,（大、铜、变、克、志等）对G-球菌作用较差部分药物抗结核杆菌和鼠疫杆菌氨基糖苷类与多粘菌素【抗菌作用】铜绿假单胞菌对庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星敏感，其中妥布霉素抗铜绿假单胞菌作用最强；结核杆菌对链霉素、卡那霉素敏感；耐药金葡菌对卡那霉素、庆大霉素敏感。厌氧菌对本类药物不敏感。氨基糖苷类与多粘菌素

本类药能阻碍细菌蛋白质合成的多个环节，对蛋白质合成的三个阶段（起始阶段、肽链延伸阶段、终止阶段）都有影响。抑制蛋白质合成或造成蛋白质合成紊乱；

能增加细菌细胞膜的通透性，使菌体内重要物质外漏而死亡，为静止期杀菌剂。氨基糖苷类与多粘菌素【作用机制】耳毒性：前庭功能损害—头晕，眼震颤，呕吐；耳蜗神经损害—耳鸣，听力减退，永久性耳聋。肾毒性：药源性肾衰竭由此引起，主要从肾小球滤过，不从肾小管重吸收，但与肾组织亲和力高，引起肾小管肿胀，坏死。神经肌肉麻痹与突触前膜钙结合，抑制乙酰胆碱释放，造成神经肌肉接头阻断。过敏反应氨基糖苷类与多粘菌素【不良反应】细菌对氨基糖苷类耐药性主要是病原菌可产生钝化酶，使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性；其次是通过改变细胞壁通透性或是细胞转运系统功能异常，阻止抗生素进入。此外，通过基因突变使菌株核糖体靶位蛋白改变，影响进入细胞内的抗生素与核糖体的结合。细菌对各药之间存在部分或完全交叉耐药性。氨基糖苷类与多粘菌素【耐药性】

本品临床主要用于抗结核，对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。链霉素是治疗鼠疫和兔热病的首选药物。缺点：易产生耐药性，对八对脑神经有损害，可引起永久性耳聋。【临床应用】硫酸链霉素氨基糖苷类与多粘菌素（gentamicin）是目前常用于治疗各种革兰氏阴性菌感染的主要氨基糖苷类抗生素。庆大霉素氨基糖苷类与多粘菌素

抗菌谱与庆大霉素相似，抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2～4倍，而且对耐庆大霉素的菌株仍有效。（tobramycin）妥布霉素氨基糖苷类与多粘菌素（丁胺卡那霉素）属氨基糖苷类抗生素中抗菌谱最广的一种。突出的优点是对许多肠道革兰氏阴性菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定适用于对庆大霉素或妥布霉素耐药的革兰氏阴性菌感染，尤其是铜绿假单胞菌的感染。阿米卡星氨基糖苷类与多粘菌素据北京临床药学研究所分析1039例聋哑患者，在各种致聋原因的人数中，因药物致聋的竟高达618人(59.5%)，而药物致聋又都是小儿时因病使用氨基糖苷类抗生素引起的。特别是多种氨基糖苷类抗生素联合应用，使很多发育正常的儿童造成终生残疾。氨基糖苷类抗生素的耳毒性氨基糖苷类与多粘菌素下列处方合理吗？

某男，38岁，严重呼吸道感染，药敏试验对青霉素和庆大霉素敏感。医生拟用青霉素和庆大霉素联合静滴治疗。试分析该用药是否合理？实例分析氨基糖苷类与多粘菌素分析：不合理。若将青霉素和庆大霉素在同一输液中静滴，两药混合后，前者的β-内酰胺环可与后者的氨基糖连接而致后者失活。凡β-内酰胺类和氨基糖苷类抗生素体外混合时，均产生类似结果。若临床需联用时，可将β-内酰胺类抗生素静滴，氨基糖苷类抗生素肌注。氨基糖苷类与多粘菌素分析下列处方是否合理，为什么？

李××，男，36岁，手术后制止出血并预防感染使用下列药物。

Rp：5%葡萄糖注射液500ml10%葡萄糖注射液500mlivgtt

维生素C注射液2g

维生素K120mg

庆大霉素注射液16万u处方分析氨基糖苷类与多粘菌素此处方属不合理处方。维生素C具有较强的还原性，与醌类药物维生素K1混合后，可发生氧化还原反应，而致维生素K1疗效降低。实验证明：①维生素K1与维生素C混合放置一定时间后，维生素K1即被完全破坏，而不能发挥治疗效果。②维生素K1注射液可使庆大霉素对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑菌能力降低。措施：可将维生素K1溶于500ml10%葡萄糖液中，维生素C溶于500ml5%葡萄糖液中，分别静滴，将庆大霉素剂量改为16万u，分2次肌注。氨基糖苷类与多粘菌素是从多黏杆菌培养液中分离获得的一组多肽类抗生素。含有多黏菌素A、B、C、D、E、M几种成分，临床使用多黏菌素B(polymyxinB)、多黏菌素E(polymyxinE，colistin，抗敌素)，二者药理特点相似。本类药物为窄谱抗生素，只对某些革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性，如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌属等，其中特别是对铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用。（polymyxins）多黏菌素类氨基糖苷类与多粘菌素

由放线菌产生的一类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）。对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、原虫(球虫、阿米巴原虫)等均可产生抑制作用，故称为广谱抗生素。四环素类四环素类及氯霉素天然四环素类药物主要有：四环素(Tetracycline)、金霉素（Chlortetracycline）土霉素（Oxytetracycline）等。半合成四环素类药物主要有：美他环素（Methacycline）、多西环素（Doxycycline）米诺环素（Minocycline）等。四环素类及氯霉素【与金属离子的反应】与钙或镁形成不溶性盐。与铁离子形成红色络合物。与铝离子形成黄色络合物。与钙离子形成黄色螯合物，沉积在骨骼和牙齿上，小儿服用会发生牙齿变黄色，骨骼生长受抑制。四环素类及氯霉素【药动学特点】吸收：口服吸收不完全，某些离子可与药物形成络合物，影响药物吸收。分布：广泛分布于骨骼、牙齿中。代谢：经肾小球滤过，肾脏排泄，一部分在肝脏中代谢，在胆汁中分泌，可治疗肝胆系统感染。半合成类无活性药物从粪便中排出，对肠道共生菌群影响小，不易引起二重感染。四环素类及氯霉素【临床用途】1.对立克次体感染（斑疹伤寒）首选四环素类。2.对于支原体感染，首选大环内酯类和四环素类。3.对衣原体感染（沙眼）和螺旋体感染（回归热）首选青霉素类和四环素类。4.四环素类已经不作为治疗细菌性感染的首选药。四环素类及氯霉素【不良反应】⑴胃肠道反应：饭后服药⑵二重感染长期大量应用四环素类，敏感菌被抑制，体内正常菌群的生态平衡被破坏，致使一些耐药菌和真菌乘机繁殖，造成二重感染。四环素类及氯霉素口腔、阴道，真菌感染，白色念珠菌—鹅口疮、霉菌性阴道炎一旦出现，立即停药并用抗真菌药治疗。伪膜性肠炎：耐药金葡菌，难辨梭状芽胞杆菌，易出现于老弱患者，长期服用糖皮质激素等尤以发生。一旦发生，立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。⑶影响骨、牙生长永久性棕色色素沉着，使牙齿黄染，牙釉质发育不全，生长抑制。⑷其它反应口服剂量较大或静注时，与药物沉积在线粒体有关，导致急性肝胞脂肪坏死，孕妇尤其伴有肾功能障碍易发生，导致致死性肝中毒。四环素类及氯霉素下列处方合理吗？某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？分析：不合理。石膏中Ca2+能与四环素螯合，成为难吸收的四环素钙，使两者药效同时降低。凡含金属离子铁、钙、镁、铝等药物皆应避免与四环素类药物同用。实例分析具有速效、长效、强效的特点，抗菌机制同四环素。对耐天然四环素和耐青霉素的金葡菌、化脓性链球菌、大肠埃希菌等仍有作用，现已取代四环素作为本类药物各种适应证的首选药。四环素类及氯霉素（doxycycline）西环素（minocycline，二甲胺四环素）米诺环素由委内瑞拉链丝菌的培养液中提得。四环素类及氯霉素氯霉素【作用机制及耐药性】氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应，从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。耐药性主要与细菌产生钝化酶以及细胞膜通透性改变有关四环素类及氯霉素【药理作用】广谱，对G+、G-菌均有抑制作用，高浓度也有杀菌作用。作用特点：对G-菌作用较强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌作用