【雷公藤多苷片的探究进展综述6500字】

雷公藤多苷片的研究进展综述目录TOC\o"1-2"\h\u15154雷公藤多苷片的研究进展综述 1324381.1主要成分 1268461.2质量控制方法 169061.2.1单指标质量控制 2181391.2.2多指标质量控制 22061.3药理活性 4198731.3.1对肾脏保护作用 473751.3.2抗炎作用 4238721.4临床应用 5259021.4.1治疗肾脏疾病 5143581.4.2治疗关节炎 6276351.4.3治疗强直性脊柱炎 6175481.4.4治疗炎症性肠病 6123901.5结语 721852参考文献 7雷公藤多苷片的主要成分雷公藤多苷，来源于卫矛科雷公藤的根精制提取出的混合物，具有祛风解毒、除湿消肿和舒经通络的功效，其生理活性由多种成分协同作用，主要药理作用是抗炎及免疫抑制，临床上主要用于类风湿性关节炎、糖尿病肾病等自身免疫性疾病的治疗ADDINNE.Ref.{448DFF13-0173-4F4A-BF3C-015270A1E897}[5]。雷公藤多苷片收载入部颁标准（标准编号为WS3-B-3350-98-2011）中，其成分种类较多，在部颁标准中以薄层色谱法测定雷公藤内酯甲的含量为质量控制指标ADDINNE.Ref.{50C2E532-905F-43AA-814B-F4DAD75B07C5}[10]。本文从其主要成分、质量控制方法、药理活性和临床应用四个方面的国内外研究概况进行总结，为该药的进一步研究提供参考。主要成分雷公藤药材提取过程中柱层析分离出来的二萜类、三萜类和倍半萜类化合物，是组成雷公藤多苷片的主要成分，统称为雷公藤多苷，制备过程中按比例调配再加入一些辅料，经特定的工艺流程制出的一种固体片剂为雷公藤多苷片ADDINNE.Ref.{BD540AFE-7F32-482C-8597-3018E79B873E}[11-13]。质量控制方法对于雷公藤多苷片质量控制，文献中主要分为单一药效成分或多种药效成分进行质量控制，研究技术包括高效液相色谱法、高效液相指纹图谱法及液相色谱质谱联用法。单指标质量控制高效液相色谱法黄秀旺等ADDINNE.Ref.{957CECD3-F670-4C0B-B25E-FD610B359C0F}[14]将样品预处理方法改为无水乙醇超声提取，较传统的过氧化铝柱洗脱提取，耗时更短毒性更小，20min即可进行高效液相检测，流动相采用乙腈-水（21：79）可将甲素峰保留在5min，分离度好，结果可靠。刘法千等ADDINNE.Ref.{9929A68B-499F-45BB-8539-1291C0575229}[15]认为雷公藤多苷片中雷公藤红素具有毒性，对其建立了HPLC法进行测定，以乙腈-5%磷酸（80：20）为流动相时，峰形（理论板数＞10000），分离度为5.37，出峰时间(12.4min)早，实现了质量控制。农凤鸣等ADDINNE.Ref.{7B3784F6-F530-43DA-B480-44794B48E4D2}[16]采用HPLC法测定不同公司生产的雷公藤多苷片的内酯甲，较雷公藤内酯甲质量标准中的薄层扫描处理方法更简洁快速。黄海燕等ADDINNE.Ref.{45D2989A-AB71-41EF-8892-3DCE76AACA8C}[17]采用HPLC法测定9个厂家的雷公藤多苷片的内酯甲含量，流动相为甲醇-乙睛-水(64：16：20)，检测波长为210nm，该方法的精密度、重复性和稳定性RSD值均小于1%，在61.14-3057.0ug线性良好。刘法千等ADDINNE.Ref.{C7FF3F7D-756E-4C60-8470-0E3376A6B4CE}[18]采用HPLC法测定雷公藤多苷片中内酯甲的含量，以乙腈-水(75：25)为流动相，在6～120μg/ml的线性范围内平均回收率可达为98.98%，根该方法回收率高，较传统的薄层扫描测定方法更加简便快速、重复性好、结果准确。钟丽芳等ADDINNE.Ref.{B74C2C52-83CD-46E1-902C-E6663A9E9E1F}[19]利用HPLC法测定11个生产企业的不同批次的雷公藤制剂中雷公藤红素含量，该方法用乙腈-0.1%磷酸（80：20）为流动相，色谱峰分离度好，塔板数达到要求，方法准确。多指标质量控制高相液相色谱法祁爱蓉等ADDINNE.Ref.{920D912C-831A-4793-AFD4-96C945B67604}[20]采用HPLC法同时测定雷公藤多苷片的6个成分（雷公藤甲素、雷公藤内酯酮、雷酚内酯、雷公藤次碱、雷公藤红素、雷公藤内酯甲）的含量，使用AgilentTC-C18色谱柱，乙酸铵（10mmol/l）-乙腈为流动相，在225nm检测波长下，结果显示不同厂家的各化学成分含量差异较大。高效液相指纹图谱法梁健等ADDINNE.Ref.{D4B783A1-66F8-495F-94DD-E8D75BAA4EA4}[21]用DiamonsilC18分析柱，检测波长218nm，水-乙腈为流动相初步建立了雷公藤多苷片的指纹图谱，确定18个共有色谱峰，结果显示两个厂家的8批样品主要成分种类基本相同，但相对含量有较大差别。邓金宝等ADDINNE.Ref.{477BB376-940E-4A04-8A57-555AC6FD9629}[22]用BEHShieldRP18色谱柱，乙腈-水为流动相，在220nm的检测波长下，对11个厂家的雷公藤多苷片建立指纹图谱分析，结果显示相似度有较大差异，对4种有效成分（雷公藤内酯醇、雷公藤内酯酮、雷酚内酯、雷公藤内酯甲）进行含量测定，结果发现差异显著。李晓红等ADDINNE.Ref.{EAD31681-48A2-40F1-8387-23EB7C41C87F}[23]采用HPLC-UV建立了7家雷公藤多苷片的指纹图谱，采用AgilentC18色谱柱，乙腈-水为流动相，在218nm波长下检测，各厂家的色谱图差异较大，利用主成分分析法（PCA）对图谱进行分析，直观地显示了各厂家的样品差异，与各厂家药材产地不同有关。不同厂家或者不同批号样品之间存在有效组分的指纹图谱相似度差异，因此一些学者将雷公藤多苷片的成分差异和活性差异联系起来，建立了谱效关系。林兵等ADDINNE.Ref.{C6CBA263-9ADA-492E-B6CB-A07BFC3E43A4}[24]建立了7个厂家的雷公藤多苷片的指纹图谱，并建立二甲苯致耳肿胀和角叉菜胶致足肿胀大鼠模型，对体内抗炎药效作比较，并以ALT，AST和BUN为指标考察体内的肝肾毒性，分析显示不同厂家的药品质量差异导致不同的药效和毒性作用。熊智慧ADDINNE.Ref.{B490277B-3ACB-4325-B445-E5ECF1EF5CC3}[25]利用HPLC法建立7个厂家的雷公藤多苷片指纹图谱，从中筛选出18个特征峰，并考察对肾小球系膜细胞增殖的药效学，以IC50值为判断指标，采用偏最小二乘回归分析法分析与毒性相关的色谱峰，筛选出了治疗肾炎蛋白尿主要的药效成分和毒性成分。液相色谱质谱联用法Luo等ADDINNE.Ref.{BD905A29-E2F6-4BC9-A5CB-E286F2D6BD2A}[26]利用HPLC-QQQ-MS测定了雷公藤多苷片及雷公藤片中的12种主要成分并进行定量，0.25mL/min的流速在柱温为30℃的条件下，以0.1％乙酸乙腈-5mM/L\o"从ScienceDirect的AI生成的主题页面中了解有关醋酸铵的更多信息"乙酸铵梯度洗脱，并进入质谱中定量分析，该方法成功应用到21批不同厂家的制剂和8批次过期样品的测定中，结果显示各种来源的产品中12种成分的含量差异较大，利用PLS-DA分析法用于区分29批样品，其中正常组和过期组差异显著。该方法利用三重四级杆质谱进行了12种成分定量，适用于多种物质的复杂体系。Su等ADDINNE.Ref.{AD5E160D-7C57-4806-83A7-D148FE85F5EA}[27]使用HPLC-TOF-MS同时测定11种生物活性成分，检测限范围为0.25~5ng/ml，分析时间为21分钟，该方法对9家制药商的27个批次雷公藤多苷片进行质量分析，其中雷公藤甲素含量存在200倍差距，临床安全性需要进一步评价。该方法较常规的分析方法灵敏度更高、时间更短。Qu等ADDINNE.Ref.{22BF48B3-CDA4-479D-B943-A3CC05687BF5}[28]建立了二维液相色谱与四级杆飞行时间质谱联用测定雷公藤多苷片成分的相对含量，一维洗脱流动相分别是水和甲醇，初始梯度为40％甲醇，在65min后梯度增加至100％，在100％流动B下保持10min；二维分析流动相为0.1％甲酸水和0.08％甲酸乙腈，分别在0min、40min、40.1min及75min将一维洗脱出的未知化合物进行梯度分离并进入质谱进行分析，整个分析时间为75分钟。对两个厂家的样品质量进行测定，分别检测到92和132种成分，并分别对小鼠进行制剂的毒性评估。该方法较普通的液质联用法更加高效，适合复杂成分的分析。药理活性对肾脏保护作用张玉霞等ADDINNE.Ref.{E9D95825-450E-45F4-9F0C-7757AEF382E7}[6]注射链脲佐菌素（STZ）建立了糖尿病肾病（DN）大鼠模型，研究TWP对大鼠肾功能的影响，结果显示给药组大鼠的血清过氧化氢酶活性和肾组织的谷胱甘肽过氧化物酶活性升高，血清中的超氧阴离子降低，肾组织的丙二醛降低，减轻肾组织的病理变化。刘国玲等ADDINNE.Ref.{49E35655-9B3B-4124-A583-5E8E6A60E3D8}[29]发现TWP能明显降低DN大鼠的体重增加，空腹血糖、肾重、血尿素氮、肌酐清除率和24h尿微量蛋白清除率降低，肾组织病变减轻，肾皮质结缔组织CTGF蛋白表达下降，其机制与抑制CTGF表达有关。Yi-GangWan等ADDINNE.Ref.{354DE336-ED3B-44A2-ABE4-F9184AEBEDAB}[30]证实了低剂量的雷公藤多苷片可以改善大鼠慢性肾脏疾病的肾小球硬化，转化生长因子TGF-β1/Smad信号通路在长时间肾小球硬化症中起关键作用，低剂量可以调节肾脏中的TGF-β1，p-Smad2/3和Smad7的蛋白表达。Ze-junMa等ADDINNE.Ref.{E45978EA-409A-4711-9E46-CB38EBEACE5A}[31]用高脂饮食喂养和链脲佐菌霉素诱导糖尿病大鼠模型，用雷公藤多苷片治疗，可降低大鼠的24h尿蛋白和N-乙酰氨基葡萄糖苷酶，改善了肾组织的病理变化，同时降低了TLR4，NF-κB，IL-1β和MCP-1的表达，改善了肾小管间质纤维化。WEIWU等ADDINNE.Ref.{19AA3384-20FC-40CA-B780-8106091F17FE}[32]阐述了雷公藤多苷片作为体内的天然调节剂，它通过对糖尿病肾病大鼠发挥抗炎性作用（包括减少肾小球中巨噬细胞的浸润）减轻了肾小球硬化，降低了尿蛋白水平，肾指数（KW/BW）而不会影响高血糖。LIHAO等ADDINNE.Ref.{19D6ADC3-CDBC-46DA-8E14-571F0DB0F499}[33]本通过建立DN大鼠模型来观察足细胞损伤与肾脏损伤之间的关系，结果表明给药组（TWP与冬虫夏草联合给药）的KW/BW和24小时尿蛋白水平较低（P<0.01）。肾小球，肾小管和足细胞表现出病理形态学改善，肾组织中肾素和podocin蛋白表达水平更高。BaochaoChang等ADDINNE.Ref.{C2ECFCCB-4830-4A8E-8479-46950069129F}[34]雷公藤（TW）对糖尿病大鼠肾脏中Wnt/β-catenin表达的影响。TW处理可减轻高血糖诱导的肾脏组织中Wnt-1和β-catenin表达的上调，并减轻糖尿病引起的大鼠肾脏损伤。未显着改变空腹血糖的水平，但使用TW（8或16mg/kg）或厄贝沙坦的治疗确实显着降低了血清肌酐，血尿素氮和24h尿蛋白的水平。综上所述均表明雷公藤多苷片在治疗肾脏疾病中发挥良好的药效。抗炎作用周毅骏等ADDINNE.Ref.{7CCA70B7-743A-4098-A233-92312CFAAA5F}[35]用2，4，6-三硝基苯磺酸/乙醇灌肠法建立溃疡性结肠炎大鼠模型，使用3种不同浓度的雷公藤多苷片进行治疗，观察雷公藤多苷（TWP）对炎症评分的影响，验证TWP干预下，Fas/FasL系统及p38MAPK通路中的FasL、MAPK14(p38α)、TNF-α、IL-1β，上述指标的表达能够明显下调。刘立玲等ADDINNE.Ref.{4438A404-6FE2-41AE-ABF6-50C8F3348752}[36]用两种厂家的雷公藤多苷片对Ⅱ型胶原诱导性关节炎大鼠的干预作用，用牛Ⅱ型胶原乙酸溶液和不完全弗氏佐剂进行注射造模，然后在该模型下给予雷公藤多苷片予以治疗，结果显示两个厂家的雷公藤多苷片均能改善关节炎发病，抑制关节组织病理学变化，对雄性生殖器官有一定的毒性作用，对其他脏器无影响。SenyangGao等ADDINNE.Ref.{A805114D-F6C3-4DEC-8DA4-6C227AC88D6A}[37]研究表明TWP可明显改善硫酸葡聚糖钠引起的大鼠贮袋炎，减轻了大鼠体重减轻、腹泻等症状的贮袋炎，及组织病理变化，抑制炎症因子IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α的产生，IL-10和紧密连接蛋白occludin和Zo-1增加。JingjingWang等ADDINNE.Ref.{4DED0342-F0C7-4842-9341-AFF7BA2E8060}[38]证明了雷公藤多苷片可以抑制类风湿性关节炎大鼠的二肽基肽酶I（DPPI）活性，显著改善了大鼠的足肿胀，抑制了滑液中的总蛋白浓度，雷公藤多苷片使血清和组织中的DPPI活性降低，抑制了炎症性丝氨酸酶活性，从而改善了症状。临床应用治疗肾脏疾病方辉等ADDINNE.Ref.{DB00A5E8-6D1E-45A5-858C-6CCD6B99792C}[39]选取观察组43例DN患者在常规内科治疗上服用雷公藤多苷片，结果显示观察组总有效率（86.04%）高于对照组（58.14%），且血清中的血清基质金属蛋白酶-9、纤溶酶原激活物抑制因子-1、尿蛋白较对照组更低（P＜0.05）。何菊美ADDINNE.Ref.{17307C95-A7F1-4209-8120-CE686777B200}[40]使用贝那普利基础上用雷公藤多苷片（1mg/kg，2~3次/d）治疗DN患者，降低了患者的24h尿蛋白含量和尿微量排泄率，总有效率为94.3%高于对照组总有效率77.1%，不良反应低于对照组。凌俐等ADDINNE.Ref.{380A6EB3-D368-4D22-AAEA-23B061FB57CA}[41]治疗85例特发性膜性肾病患者时，在使用缬沙坦（80mg/d）无不良反应下，增加至160mg/d，观察组加用雷公藤多苷片，共治疗12个月，总有效率为92.86%，改善肾功能及血脂水平，血清白蛋白水平高于对照组，24h尿蛋白和甘油三酯低于对照组。冯欣ADDINNE.Ref.{2DD801F8-5AE9-4520-898D-FFE8DEFBE61F}[42]治疗90例慢性肾小球肾炎患者时采用雷公藤多苷片（20mg/d）进行常规治疗，在45例上加服百令胶囊（5粒/d），3个月后结果显示治疗组总有效率为91.1%高于对照组82.2%，24h尿蛋白含量、血肌酐及尿素氮降低。YongchunGe等ADDINNE.Ref.{A14A3A6E-CE2C-427F-8635-7E75E335FB45}[43]利用临床试验评估了雷公藤多甙提取物（TWHF）在治疗2型糖尿病（DM）引起的肾病中的功效。具体通过在开始治疗后1、3和6个月测量尿蛋白和估计的肾小球滤过（eGFR）水平。结果表明在治疗过程中患者尿蛋白分别下降32.9％，38.8％和34.3％，TWHF可以降低患者的尿蛋白水平。ChangXiongADDINNE.Ref.{AA58EEF3-07A2-4530-A51A-B243B64E4EC2}[44]对糖尿病肾病患者接受缬沙坦160mg/d（对照组）治疗或雷公藤60mg/d和缬沙坦160mg/d（实验组）治疗。与缬沙坦单药治疗相比，TWHF治疗的患者的尿蛋白显着降低，血压，血糖，eGFR和血清钾均无明显变化。治疗关节炎李永吉等ADDINNE.Ref.{AA36F196-4FC2-4D5C-98A1-325499EFC325}[45]对110例类风湿性关节炎患者分为两组，在托珠单抗治疗基础上口服雷公藤多苷片，连续治疗12个月后两组患者的晨僵时间、关节疼痛及关节肿胀度、血清C反应蛋白和类风湿因子均低于对照组，Treg显著高于对照组，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。张莹等ADDINNE.Ref.{31F62C23-5629-4B40-A120-8E7CD818EE4F}[46]选取了72例类风湿性关节炎患者，对照组以口服雷公藤多苷片（20mg，tid）及来氟米特（10mg，qd）进行治疗，观察组在此基础上进行静脉滴注99Tc-MDP，共治疗12周，最终与对照组相比，观察组的关节肿胀数、关节压痛数和DAS评分均降低（P<0.05），两组改善≥50的计数比较有统计学意义（P<0.05）。吕倩雯ADDINNE.Ref.{B44A5457-F218-4C53-8305-49711B9EF5C9}[47]比较了甲氨蝶呤、雷公藤多苷片及两药合用对201例活动性类风湿关节炎的治疗效果，在24周治疗结束后，两药联合使用有76.9%达到了ACR50标准，优于单药使用。吉健华等ADDINNE.Ref.{142489D4-09E9-4E46-B68A-40BCF059C2CF}[48]对39例膝关节急性滑膜炎患者在微波疗法和艾瑞昔布片的治疗上，加服雷公藤多苷片，与对照组相比两周后关节疼痛肿胀、关节功能障碍缓解，且关节滑液中的炎症因子表达水平下降，具有统计学意义。刘媛媛等ADDINNE.Ref.{C136E2B5-6A13-482F-B186-847FA43227D2}[49]在90例老年类风湿性关节炎患者治疗时，口服雷公藤多苷片（20mg，tid）的基础上使用艾拉莫德片（25mg，bid），ACR20、ACR50及ACR70较单药治疗有统计学意义，且未增加不良反应。治疗强直性脊柱炎郑红霞等ADDINNE.Ref.{AC45E212-AC1D-41E2-A612-1AF695202A7C}[50]在治疗100例强直性脊柱炎时，给12周非甾体抗炎药治疗，停药后25例患者使用雷公藤多苷、白芍总苷、柳氮磺胺吡啶三药联合治疗，较停药前疾病活动性评分减低（P<0.05）。罗绮雯等ADDINNE.Ref.{DC64F9B7-AD19-4ACD-B2DA-49E5ED480539}[51]使用依那西普注射剂（25mg，每周两次）和雷公藤多苷片（20mg，tid）联合给药治疗43例患者，单独给药依那西普治疗43例，改善率分别是88.37%和69.77%，差异有统计学意义，炎症因子表达降低。治疗炎症性肠病钦丹萍等ADDINNE.Ref.{E8D0877E-10A0-4218-A94C-978E518AA540}[52]选取的32例炎症性肠病患者中，均为对类固醇类激素抵抗或者依赖或对其他免疫抑制剂不耐受，激素类患者治疗使用激素药物加用雷公藤多苷片（20mg，tid）至12周停用激素药，不耐受患者使用氨基水杨酸（4g/d）及雷公藤多苷片（20mg，tid），共24个月，患者的临床症状改善（P<0.05），内镜下黏膜病变改善，出现黏膜缓解接近愈合，提升了血液中的营养指标ALB（P<0.05），降低炎症指标ESR、CRP（P<0.05）。结语雷公藤及其制剂在临床上得到了广泛的应用，具有很高的药用价值，特别是对免疫性疾病和慢性肾脏疾病，从药物经济学上分析，与其他制剂相比价格低廉，减少了患者的经济负担。但雷公藤多苷片的主要药效成分来源于雷公藤根提取物，各厂家使用的雷公藤药材无特定的标准，药材的采收时间和来源地差异较大，各厂家生产工艺也无特定标准，导致各厂家生产的雷公藤多苷片质量不稳定，从而导致临床效果和副作用有较大差异。因此，需要完善雷公藤多苷片的质量标准，优化检测方法，对有效成分规定含量上下限。雷公藤多苷片在临床上的药理作用是抗炎和免疫抑制，在炎症免疫疾病中有许多的研究价值，糖尿病肾病是免疫疾病中的一种，在前期的调研中发现雷公藤多苷片具有良好的保护肾脏的药效，但由于其成分复杂，作用机制的研究尚不明确。代谢组学可用于疾病过程中寻找生物标志物，从机体的内源性小分子变化，推测机体基因及蛋白水平的变化，并进行验证，适用于复杂组分药物的作用机制探究。雷公藤多苷片对糖尿病肾病体内代谢物影响还有极大的研究空间，通过代谢组学分析平台发现生物标志物，为作用机制研究提供参考依据。参考文献[1] 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