2抗胆碱药完整版本

第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs1胆碱受体拮抗剂(antagonist)作用－阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗

－胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态2抗胆碱药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性

M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂

神经节阻断剂（N1）神经肌肉阻断剂（N2）3M胆碱受体拮抗剂可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体

－抑制腺体分泌－加速心率－松弛支气管和胃肠道平滑肌等治疗－消化性溃疡－散瞳－平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等4神经节阻断剂(N1)在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体

－稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递－主要呈现降低血压的作用用于治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）5神经肌肉阻断剂(N2)与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合－阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递－表现为骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药）临床上用作麻醉辅助药

6M胆碱受体拮抗剂分类1.生物碱类

－硫酸阿托品2.合成类

－溴丙胺太林7硫酸阿托品(**)AtropineSulphate8历史历史悠久的药物（毒物）－颠茄(AtropabelladonnaL.)－曼陀罗(Datura

stramoniumL.)－莨菪（天仙子）(Hyoscyamus

niger)1831年分离1880年阐明结构

9结构和化学名内型(±)-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]-3-辛醇酯硫酸盐水合物10结构特点莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体11莨菪烷（Tropane）莨菪烷－3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo）－3β位羟基为伪莨菪醇（exo）手性碳：C1、C3和C5内消旋而无旋光性12莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）－α-羟甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸为S-构型13莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）－即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯14外消旋体Atropine是莨菪碱的外消旋体

－莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S(-)-莨菪碱15Atropine来源经提取法或全合成法制备目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取

－得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得16理化性质碱性

－硫酸阿托品水溶液呈中性反应水解性

－碱性时易水解－酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定鉴别反应

17鉴别反应Vitali反应－莨菪酸的特征反应

－先深紫色，后暗红色，最后颜色消失重铬酸钾氧化生物碱显色剂18作用临床用于－散瞳－平滑肌痉挛导致的内脏绞痛－有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等常引起多种不良反应19Atroping早年的结构改造Atropine问题

－具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用－对M1和M2受体都有作用做成季铵盐

－难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用20Atropine的结构改造产物21Atropine类似物甲溴东莨菪碱氧托溴铵丁溴东莨菪碱22结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障－氧桥

→亲脂性↑→中枢作用↑－羟基→极性↑→中枢作用↓中枢作用东莨菪碱>Atropine>山莨菪碱23合成M胆碱受体拮抗剂(**)溴丙胺太林－PropanthelineBromide

－普鲁本辛（Probanthine）24作用较强的外周抗M胆碱作用极弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性25发现从Atropine结构改造中发展26Atropine的缺点由于药理作用广泛，常引起多种不良反应对Atropine进行结构改造的目标－寻找选择性高，作用强，毒性低－具有新适应症的合成抗胆碱药27Atropine的结构分析药效基本结构28M受体拮抗剂与激动剂的比较均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合分子中其它部分与受体的附加结合，产生拮抗剂与激动剂的区别29非酯键的抗胆碱药属于中枢抗胆碱药

－因亲脂性较大，易进入中枢－用于抗震颤麻痹30构效关系分子中存在羟基利于与受体结合药效结构正离子基团联结结构环状基团31合成抗胆碱药的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物

－哌仑西平和体仑西平选择性拮抗胃肠道M1受体－对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低32N胆碱受体拮抗剂神经节N1受体阻断剂－（心血管药物）神经肌肉接头处N1受体阻断剂－（肌松药）33肌松药中枢性肌松药

－氯唑沙宗外周性肌松药

－去极化型－非去极化型（容易调控，比较安全）－临床用肌松药多为非去极化型34去极化型肌松药氯琥珀胆碱

－（SuxamethoniumChloride）－由于起效快，且易被胆碱酶水解失活，故作用持续时间短，约维持2min，易于控制－适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛35右旋氯筒箭毒碱(**)d-TubocurarineChloride36作用特点第一个非去极性肌松药，作用较强－曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等－因麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术－应用前须做好急救准备－重症肌无力和支气管哮喘者忌用

37Atracurium

besilate38结构特点分子内对称的双季铵结构季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代以两个酯键相连接39代谢特点在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物

－发生非酶性Hofmann消除反应－非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应40软药的优点避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性解决了蓄积中毒问题－神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷41泮库溴铵(*)Pancuroniumbromide42