鼻咽癌化疗进展-2

鼻咽癌的化疗进展广西区肿瘤医院化疗一科刘志辉鼻咽癌单独放疗的疗效(一)2004年11月台湾KaohsiungChangGungMemorialHospital的研究报告:回顾性分析，1983.10～1998.9，共849例单独接受根治性放疗中位随访期112m采用1997年版AJCC/UICC的分期系统分期例数5年总生存(%)5年无病生存(%)I518276IIA257272IIB3007165III2735547IVA1574241IVB433930注：Ｐ值均＜0.0001Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.62,No.3,pp.672–679鼻咽癌单独放疗的疗效(二)2005年6月香港TuenMunHospital的研究报告回顾性分析，1990～1998，总病例1070例单独接受根治性放疗(少部分局部晚期病例接受化疗)采用1997年版AJCC/UICC的分期系统分期例数5年总生存(%)5年无病生存(%)I11384.684.3IIA

3892.186.8

IIB

3607871III3066257.4IVA13643.7

41.9IVB

11742.643.3HEAD&NECKJuly2005鼻咽癌的治疗模式对于I、IIa的早期病人，目前多主张单独放疗。加用化疗未能进一步提高远期生存率。对于IIb、III、IVa、IVb的局部晚期病人，主张放疗与化疗结合，争取提高远期疗效。对于IVc期有远处转移的晚期病人，治疗目的为姑息性的，以化疗为主，可辅以鼻咽部及颈部的姑息性放疗。局部晚期鼻咽癌综合治疗模式放疗+辅助化疗同期放化疗新辅助化疗+放疗新辅助化疗+放疗+辅助化疗新辅助化疗+同期放化疗同期放化疗+辅助化疗新辅助化疗+同期放化疗+辅助化疗？局部晚期鼻咽癌综合治疗模式放疗+辅助化疗1988年意大利放疗+辅助化疗试验1)N=2291979～19832)CRafterRT随机分组辅助化疗：n=113

VCA方案（VCR+CTX+ADM）每4周共6周期

无进一步的治疗n=1165年DFS5年OS单独放疗组55.8%67.3%辅助化疗组57.7%58.5%P0.450.13JCO1988Sep;6(9):1401-10.RossiA.Italy2002年台湾地区放疗+辅助化疗试验1)N=1541994～19992)AJCCⅣ(M0)3)CRafterRT随机分组辅助化疗：n=77

PFL方案（DDP+5-Fu+叶酸）每周1次，24h滴注，共9周

无进一步的治疗n=775年DFS5年OS单独放疗组49.5%60.5%辅助化疗组54.4%54.5%P0.380.5IntJRadiatOncolBiolPhys.2002Apr1;52(5):1238-44.ChiKHTaiWan局部晚期鼻咽癌综合治疗模式放疗+辅助化疗同期放化疗新辅助化疗+放疗新辅助化疗+放疗+辅助化疗新辅助化疗+同期放化疗同期放化疗+辅助化疗新辅助化疗+同期放化疗+辅助化疗？局部晚期鼻咽癌综合治疗模式新辅助化疗+放疗局部晚期鼻咽癌的综合治疗－新辅助化疗＋放疗作者发表时间试验期别病例数入组标准随访时间治疗方案5年DFS(%)5年OS(%)P值HongS1999Ⅲ137Ⅲ／Ⅳ(M0)48mRTalone52.059.00.04CT+RT63.071.0MaJ2001Ⅲ456局部晚期RTalone49.056.00.11DDP+BLM+Fu+RT59.063.0HareyamaM2002Ⅱ80局部晚期49mRTalone43.048.0＞0.05DDP+Fu+RT55.060.0ChuaDT2002Ⅲ240Ho’sT3N2-3Node＞3cm71mRTalone66.00.55DDP+EPI+RT68.0ChuaDT2005Meta分析784局部晚期67mRTalone42.758.10.092DDP+BLM+Fu或DDP+EPI+RT50.961.9局部晚期鼻咽癌的综合治疗－新辅助化疗＋放疗

（Meta分析）两个Ⅲ期试验N=784例化疗方案：

DDP+BLM+Fu或DDP+EPI中位随访67个月亚组分析Group1:early-stagediseaseT1-T2N0-N1(entirelyIIB)Group2:advancedNdiseaseT1-T2N2-N3Group3:advancedTstageT3-T4N0-N1Group4:advancedT/NdiseaseT3-T4N2-N3Group15-yearOS5-yearDMFRCT/RT79%86%RTalone67%74%p0.0480.0053IntJRadiatOncolBiolPhys2006ChuaDTHK局部晚期鼻咽癌综合治疗模式放疗+辅助化疗同期放化疗新辅助化疗+放疗新辅助化疗+放疗+辅助化疗新辅助化疗+同期放化疗同期放化疗+辅助化疗新辅助化疗+同期放化疗+辅助化疗？20世纪90年代同期放化疗在头颈部鳞癌治疗的成功使人们不再专注于简单地在单纯放疗前或后加上化疗局部晚期鼻咽癌综合治疗模式同期放化疗台湾地区同期放化疗临床试验

N=2841993.12to1999.4AJCC1992:stage

IIItoIV(M0)NPCDDP20mg/m2/d+5-Fu400mg/m2/dby96-hour

continuousinfusionduringtheweeks1and5ofRTmedianfollow-upof65monthsRR(%)DMFS(%)5年DFS(%)5年OS(%)RT-alone85.369.953.054.2CCRT95.078.771.672.3P值0.04970.05770.00120.0022JCO,Vol21,Issue4(February),2003:631-637LinJCTaiwanResults:ComparisonofDMFScurvesbetweenpatientstreatedbyconcurrentchemoradiotherapyandradiotherapyalone.ComparisonofPFScurvesbetweenpatientstreatedbyconcurrentchemoradiotherapyandradiotherapyalone.5年PFSRT53%CCRT71.6%Comparisonofoverallsurvivalcurvesbetweenpatientstreatedbyconcurrentchemoradiotherapyandradiotherapyalone.5年OSRT54.2%CCRT72.3%香港同期放化疗的临床试验

N=350DDP40mg/m2weeklyupto8weeksconcurrentlywithradical

RT(CRT)orRTalonemedianfollow-up

of5.5yearsResult:5年DFS(%)5年DFSHR5年OS(%)5年OSHROverallT1/2T3/4OverallT1/2T3/4RT-alone52.10.99[95%CI=0.66to1.5]0.53[95%CI=0.33to0.88]58.60.93[95%CI=

0.59to1.4]0.51[95%CI=0.3to0.88]CCRT60.270.3P值0.06P=.97P=.0120.065P=.74P=.013JNCI,2005Apr6;Vol.97(7),pp.536-9.

ChanAT.HongKongOverallsurvivalbytreatmentarmforallpatients.Patientstreatedwithcisplatinandradiotherapy(RT)(solidlines).PatientstreatedwithRTalone(brokenlines).OverallsurvivalbytreatmentarmforpatientswithT3/4中山医科大学肿瘤医院同期放化疗临床试验

（初步结果）病例入组时间：1997年9月～2003年3月共115例病例入组标准AJCC分期：初治的T3-4NxM0或TxN2-3M0（Ⅲ～Ⅳb期）WHO分类：Ⅱ和Ⅲ型ECOGPS评分：0～2治疗：同期放化疗组：草酸铂70mg/m2weekly×6+RT单独放疗组：RT中位随访时间：24个月结果：CR(%)2年RFS(%)2年MFS(%)2年OS(%)原发灶颈淋巴结单独放疗组66.088.083.080.077.0放化疗组83.095.096.092.0100.0P值0.0320.2330.020.020.01JCO,Vol23,No33(November20),2005:pp.8461-8468

局部晚期鼻咽癌的综合治疗－同期放化疗作者发表时间试验期别病例数入组标准随访时间治疗方案5年DFS(%)5年OS(%)P值WangRS2003Ⅲ416局部晚期60mCF43.8AF53.6ACF57.6JiangY2004Ⅰ36局部晚期希罗达+RT？GuoL2004Ⅰ30Ⅱ期希罗达+RT？WongAS2006Ⅱ59局部晚期PTX+Fu+羟基脲+RT54.0(3-y)72.0(3-y)ChenCY2007Ⅰ15局部晚期PTXweekly调强放疗？FischerM2007Ⅱ35局部晚期71mFu+MMC+叶酸+后程超分割70.0局部晚期鼻咽癌综合治疗模式同期放化疗新辅助化疗+同期放化疗同期放化疗+辅助化疗新辅助化疗+同期放化疗+辅助化疗？DDP±Fu＋常规放疗是目前同期放化疗的标准方案。新的化疗方案及新的放疗方式仍在探索。

单纯同期放化疗模式受到新的治疗模式的挑战。同期放化疗是治疗局部晚期鼻咽癌的基础模式。局部晚期鼻咽癌综合治疗模式同期放化疗＋辅助化疗NCCN推荐的局部晚期鼻咽癌放化疗结合模式明确分期：T1,N1-3;T2b-T4,anyN(Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期)同期放化疗：化疗：DDP100mg/m2第1、22、43天放疗：鼻咽部（≥70Gy）颈部（≥50Gy）辅助化疗：DDP80mg/m2d15-Fu1000mg/m2

CI×4d每4周重复用3周期若颈部仍有肿瘤病灶残留，则可考虑手术切除NCCNpracticeguidelinesinoncologyVo.12007美国0099试验

SWOGcoordinatedanIntergroup

studywiththeparticipationofRTOG,

andECOGRadiotherapy:1.8-to2.0-Gy/dfractionsMondaytoFridayfor

35to39fractionsforatotaldoseof70Gy.Chemotherapy:放疗期间：DDP100mg/m2d1,22,43放疗结束后：DDP80mg/m2d15-Fu1000mg/m2/dd1～4，每4周，共3周期Results:NPFS(3-y)OS(3-y)放疗组6924%47%放化疗组7869%78%P＜0.001＜0.005

JCO,1998.Vol16,1310-1317

MAl-SarrafUSA新加坡国立癌症中心的验证试验病例入组时间：1997年9月～2003年3月病例入组标准AJCC分期：初治的T3-4NxM0或TxN2-3

M0（Ⅲ～Ⅳb期）WHO分类：Ⅱ和Ⅲ型ECOGPS评分：0～1入组病例：221例中位随访时间：3.2年

JCO,Vol23,No27(September20),2005:pp.6730-6738

TherapyDoseRouteWeekDayConcurrentchemoradiotherapyDDP1.)25mg/m2/dfor4daysIVover6-8hrs1、4、71～4、22～25、43～462.)Alternatively,30/30/40mg/m2/dfor3daysifpatientstartsRTonaWednesdayandonlyforthefirstcycle1～3、22～25、43～46RT2Gy/d35dailyfractionsAdjuvantchemotherapy

DDP20mg/m2/dfor4daysIVover6-8hrs11、15、1971～74、99～102、127～1305-Fu1000mg/m2/dfor4daysDoseSchedulesforConcurrentChemoradiotherapyandadjuvantchemotherapyAbbreviations:CDDP,cisplatin;RT,radiotherapy;IV,intravenous;FU,fluorouracilCumulativeincidenceofdistantmetastasis

Disease-freesurvivalbytreatment2年DFS3年DFSRT57%53%CCRT75%72%Overallsurvivalbytreatment

2年OS3年OSRT78%65%CCRT85%80%局部晚期鼻咽癌的综合治疗－同期放化疗+辅助化疗作者发表时间试验期别病例数入组标准随访时间治疗方案DFS(%)OS(%)P值ChengSH2000Ⅱ32Ⅱ期44mCCRT+CT96.9(3-y)ChuaDT2004Ⅱ35IVb期31mCCRT+CT(IFO+Fu+叶酸)60.0(3-y)74.0(3-y)J.Y.Hsiang

2004回顾性分析29局部晚期39.6mCCRT78.0(3-y)85.0(3-y)＞0.05CCRT+CT82.0(3-y)92.0(3-y)LeeAW☆2005Ⅲ348局部晚期2.3yRTCCRT+CT62.0(3-y)72.0(3-y)78.0(3-y)78.0(3-y)＞0.05M.S.Kandil

2005Ⅱ17局部晚期30.2mCCRT+DOC/DDP×488.2(41m)100.0(41m)☆：来自香港鼻咽癌研究组的9901试验的初步结果局部晚期鼻咽癌综合治疗模式新辅助化疗+同期放化疗新辅助化疗+同期放化疗+辅助化疗同期放化疗＋辅助化疗？同期放化疗1、目前未见随机对照试验证明同期放化疗之后添加辅助化疗能进一步提高远期生存。2、在同期放化疗之后添加辅助化疗使放化疗毒性显著增加，30～40%病人无法完成治疗。3、在同期放化疗之前进行新辅助化疗可能是一个更合理的模式。局部晚期鼻咽癌综合治疗模式新辅助化疗＋同期放化疗局部晚期鼻咽癌的综合治疗－新辅助化疗+同期放化疗作者发表时间试验期别病例数入组标准随访时间治疗方案5年DFS(%)5年OS(%)P值OhJL2003Ⅱ27Ⅲ／Ⅳb52mDDP+Fu+叶酸+CCRT86.077.0ChanAT2004Ⅱ31局部晚期33.7mPTX+CBP+CCRT91.8(2-y)78.5(2-y)FountzilasG2005Ⅱ47局部晚期23.5mEPI+PTX+DDP+CCRT(PTXweekly)?？Al-AmroA2005Ⅱ110局部晚期37mDDP+EPI+CCRT78.0～45.0(3-y)89.0～70.0(3-y)LeeAW2005Ⅱ49Ⅳa/b3.1yDDP+Fu+CCRT(加速放疗)71.0(3-y)YauTK2006Ⅱ37Ⅳa/b2.9yGEM+DDP+CCRT(加速放疗)76.0(3-y)63.0(3-y)M.S.Kandil

2007Ⅱ23Ⅲ／Ⅳb27.9mDOC+DDP+CCRT82.6(47m)91.3(47m)2007年ASCO会议报告:局部晚期鼻咽癌的

新辅助化疗+同期放化疗Ⅱ期试验1)N=602000.11～2004.112)AJCC1997Ⅲ/Ⅳb期随机分组新辅助化疗：n=30

DOC+DDP75mg/m2,d1每3周,共2周期

同期放化疗

同期放化疗：

n=77

66Gy,2Gy/次。DDP40mg/w×6２年DFS2年OS同期放化疗组71.0%76.0%新辅助化疗组80.0%93.0%P0.110.013ASCO2007,6037.E.P.Hui

,HongKong局部晚期鼻咽癌综合治疗模式新辅助化疗+同期放化疗新辅助化疗+同期放化疗+辅助化疗同期放化疗＋辅助化疗同期放化疗？局部晚期鼻咽癌不同治疗模式疗效数据列表治疗模式局控率(%)无转移率(%)5年DFS(%)5年OS(%)单独放疗台湾地区＜78＜74.730～4739～55香港地区66～69(T3-4)73.6～52.9(Ⅲ～Ⅳb)43.3～5742.6～62同期放化疗台湾地区90.880.972.371.6香港地区93.1(2.7y)79.7(2.7y)70.360.2中山肿瘤医院96(2-y)92(2-y)96(2-y)100(2-y)同期放化疗＋辅助化疗美国--69(3-y)78(3-y)新加坡-87(2-y)75(2-y)85(2-y)新辅助化疗＋同期放化疗各个Ⅱ期试验77～9375～928677注：单独放疗的5年DFS及OS取自Ⅲ～Ⅳb病人局部晚期鼻咽癌不同治疗模式毒性数据列表治疗模式¾度骨髓毒性¾度非骨髓毒性完成放疗比例(%)完成化疗比例(%)单独放疗各个对照组030～35≈100-同期放化疗台湾地区8.54598.693.6香港地区15.448.9-44,78中山肿瘤医院3.435.69793同期放化疗＋辅助化疗美国-3710063新加坡32.9489557,71新辅助化疗＋同期放化疗各个Ⅱ期试验-27～5596～10082～92注：非骨髓毒性主要指放化疗过程中的急性反应如口腔炎、呕吐、皮肤反应等。表中为发生率最高者。目前注册的关于局部晚期鼻咽癌的临床试验负责人（国别／地区）试验期别入组对象试验启动时间试验目的预计完成时间Wei-lienFeng(台湾)ⅢIVA,IVB2003.8新辅助化疗＋同期放化疗是否优于单独同期放化疗2013年AnthonyTCChan

(香港)ⅢIIB,III,IVA,IVB

2006.9同期放化疗后血EBV-DNA升高者接受/不接受GEM+DDP辅助化疗－AnneW.M.Lee

(香港)ⅢIII-IVB

2006.9１、新辅助化疗+同期放化疗与单独同期放化疗的比较2、希罗达替代5-Fu的效果3、加速分割放疗与常规放疗的比较2013年NancyLee(美国)ⅡIIB,III,IVA,IVB2006.12Avastin+同期放化疗的安全性及疗效－MohanSuntharalingam(美国)ⅡIVA,IVB2007.6C225+同期放化疗的安全性及疗效－小结同期放化疗是目前局部晚期鼻咽癌的基本治疗模式。DDP±5-Fu是放疗过程中使用的标准化疗方案。新的放疗方法可能在减轻毒性、提高局部控制率方面优于常规放疗。同期放化疗±（新）辅助化疗可能进一步提高疗效。新辅助化疗＋同期放化疗毒性更轻，病人更易接受。复发/转移的晚期鼻咽癌的化疗化疗药单药治疗晚期鼻咽癌作者发表时间治疗对象病例数治疗方案RR(%)TTP(m)OS(m)FandiA1997复治215-Fu25.04.010.0AuE1998初治24紫杉醇21.77.512.0FooKF2002初治25吉西它滨28.03.67.2复治2748.05.110.5ChuaDT2003复治17希罗达23.54.97.6双药联合方案用于晚期鼻咽癌的化疗作者发表时间治疗对象病例数治疗方案RR(%)TTP(m)OS(m)AiroldiM1989初治32DDP+Fu83.37.210.3AuE1994初治24DDP+Fu66.08.011.0YeoW1996初治42CBP+Fu38.0-12.1YeoW1998初治27PTX+CBP59.0--TanEH1999初治32PTX+CBP75.07.012.0NganRK2002初治44GEM+DDP73.05.3-McCarthyJS2002初治9DOC+DDP22.08.4-ChuaDT2005初治19DOC+DDP62.55.612.4WangCC2006复治(DDP失败后)39GEM+NVB36.05.611.9三药联合方案用于晚期鼻咽癌的化疗作者发表时间治疗对象病例数治疗方案RR(%)TTP(m)OS(m)SuWC1993初治25DDP+Fu+BLM40.07.210.3AzliN1995初治44DDP+Fu+EPI45.0--TaammaA1999初治26DDP+Fu+EPI+BLM78.0--HasbiniA1999初治44DDP+Fu+EPI+MMC52.09.014.0ChuaDT2000复治(DDP+Fu失败后)18IFO+Fu+叶酸56.06.5-LeongSS2006初治32GEM+PTX+CBP78.08.118.6靶向药物治疗晚期鼻咽癌作者发表时间治疗对象病例数治疗方案RR(%)TTP(m)OS(m)ChanAT2005复治60C225+CBP11.781d233dD.T.Chua2007复治19易瑞沙0.04.014.0造血干细胞支持下的大剂量化疗

治疗晚期鼻咽癌6例(5男1女，中位年龄41岁，中位ECOGPS=0