宫颈癌与HPV疫苗-2

宫颈癌与HPV疫苗主要内容宫颈癌疾病负担宫颈癌病因与防控策略HPV疫苗与保护效果HPV疫苗应用情况及讨论主要内容宫颈癌疾病负担宫颈癌病因与防控策略HPV疫苗与保护效果HPV疫苗应用情况及讨论全球宫颈癌负担

全球每年宫颈癌新发病例约53万例，造成约27万例死亡，主要疾病负担集中在发展中国家和地区在15-44岁女性中，宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位

根据2017年ICO《全球HPV及其相关疾病报告》28： 宫颈癌是全球女性第三大常见恶性肿瘤， 在15-44岁女性中，宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位 全球女性十大常见癌症排名32

乳腺 结直肠 宫颈 肺 子宫 胃 卵巢 甲状腺 肝非霍奇金淋巴瘤

所有年龄段女性每100,000女性中年龄标化的发病率

乳腺 宫颈 甲状腺 卵巢 结直肠 子宫 白血病 脑、神经系统非霍奇金淋巴瘤 肺

15-44岁女性每100,000女性中年龄标化的发病率参考文献：28.BruniL,etal.ICOInformationCentreonHPVandCancer.Humanpapillomavirusandrelateddiseasesreports.World.30June.2017.中国宫颈癌疾病负担沉重并呈上升趋势JiangliDiRutherfordS,ChuC.ReviewoftheCervicalCancerBurdenandPopulation-BasedCervicalCancerScreeninginChina.APJCP.2015,16:7401-07.宫颈癌是我国排名第一位的中国女性生殖系统恶性肿瘤12003-2010年我国宫颈癌发病率和死亡率1供gsk内部培训使用中国宫颈癌呈年轻化趋势CaiHB;LiuXM;HuangY，etal.TrendsinCervicalCancerinYoungWomeninHubei,China.IntJGynecolCancer.2010Oct;20(7):1240-3.中国宫颈癌的疾病负担呈年轻化趋势，在过去的30年间，我国≤35岁年轻女性在宫颈癌患者所占比例逐年上升1主要内容宫颈癌疾病负担宫颈癌病因与防控策略希瑞适高效保护HPV疫苗应用情况及讨论HPV病毒Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017.92(19):241-68.人乳头瘤病毒（HumanPapillomavirus,HPV）是一类DNA病毒。HPV感染是最常见的生殖道病毒性感染。一项基于美国人群的研究显示，有性行为的男性和女性一生感染HPV的几率高达85%-90%。主要通过性行为传播8。HPV感染后，可被免疫机制自行清除，所以多数HPV感染是一过性且无临床症状，但某些型别HPV持续感染可导致病变并最终进展为宫颈癌等恶性病变。人乳头瘤病毒颗粒示意图人乳头瘤病毒电镜图宫颈癌是唯一病因明确的恶性肿瘤

由于几乎所有的宫颈癌病例的样本中都能找到HPV，从而印证了HPV是宫颈癌的致病 病毒的观点，也使得宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤32

HPV感染的自然史12一年内持续感染一至五年

2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）~数十年宫颈癌

初始

HPV

感染

1级宫颈上皮内

瘤样病变（CIN1）

HPV感染清除参考文献：12.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).Humanpapillomavirus.In:HamborskyJ,KrogerA,WolfeC,eds.EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases.13thed.Washington,DC:PublicHealthFoundation;2015:175–186.32.郎景和.精确筛查，风险分层，HPV与子宫颈癌防治.中华妇产科杂志.2014;49(10):746-748.HPV根据致癌性的不同分为高危型别和低危型别

目前发现HPV型别有200多种10，其中约40种型别会感染生殖道16，根据致癌性

的不同分为高危型别和低危型别

高危型别

HPV16/18感染71%宫颈癌1075%外阴癌1765%阴道癌18

其它高危型别HPV31/33/45/52/58感染

~21%宫颈癌20

低危型别

HPV6/11感染~90%生殖器疣21

85%AIN2/3和肛门癌19

AIN2/3：2级、3级肛门上皮内瘤样病变参考文献：10.WorldHealthOrganization(WHO).Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,May2017.WklyEpidemiolRec.2017;92(19):241–268.16.WeaverBA.Epidemiologyandnaturalhistoryofgenitalhumanpapillomavirusinfection.JAmOsteopathAssoc.2006;106(3Suppl1):S2-8.17.deSanjoseS,AlemanyL,OrdiJ,etal.Worldwidehumanpapillomavirusgenotypeattributioninover2000casesofintraepithelialandinvasivelesionsofthevulva.EurJCancer.2013;49(16):3450–3461.18.AlemanyL,SaunierM,TinocoL,etal.Largecontributionofhumanpapillomavirusinvaginalneoplasticlesions:aworldwidestudyin597samples.EurJCancer.2014;50(16):2846–2854.19.AlemanyL,SaunierM,Alvarado-CabreroI,etal.HumanpapillomavirusDNAprevalenceandtypedistributioninanalcarcinomasworldwide.IntJCancer.2015;136(1):98–107.20.CrowJM.HPV:Theglobalburden.Nature.2012;488(7413):S2-3.21.GarlandSM,StebenM,SingsHL,etal.Naturalhistoryofgenitalwarts:analysisoftheplaceboarmof2randomizedphaseIIItrialsofaquadrivalenthumanpapillomavirus(types6,11,16,and18)vaccine.JInfectDis.2009;199(6):805–814.高危型HPV持续感染是发生宫颈癌的必要因素高危型HPV有14种，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和681高危型HPV持续感染是发生宫颈癌的必要因素，99.7%的宫颈癌与一种或多种致癌型HPV相关1楚尔·豪森：确认

HPV

是宫颈癌的病因，获2008年诺贝尔生理学与医学奖HPV16和18型是引起宫颈癌的主要型别ChenW,

ZhangX,

MolijnA.Human

papillomavirus

type-distribution

in

cervicalcancer

in

China:the

importance

of

HPV16

and

18.Cancer

CausesControl.

2009;20(9):1705-13.在中国，HPV16和18型是宫颈癌中最常见的HPV型别，约84.5%的宫颈鳞癌与HPV16/18相关9中国高危型HPV感染呈现‘双峰’分布4.ZhaoF,LewkowitzAK,HuS,etal.PrevalenceofhumanpapillomavirusandcervicalintraepithelialneoplasiainChina:apooledanalysisof17population-basedstudies.IntJCancer2012;131(12):2929-38.*图为中国城市女性数据**13种高危型HPV：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68供gsk内部培训使用年龄组（岁）农村城市致癌型HPV感染率（%）中国女性感染HPV的年龄呈“双峰“分布：在城市和农村女性中，第一个感染高峰为15-24岁女性（18.7%），第二个高峰为40岁以上女性（16.0%）4宫颈癌疾病进程是一个长期、动态的过程MoscickiAB,SchiffmanM,BurchellA,AlberoG,GiulianoAR,GoodmanMT,etal.Updatingthenaturalhistoryofhumanpapillomavirusandanogenitalcancers.Vaccine.2012;30Suppl5:F24-33.SchiffmanM,KjaerSK.Chapter2:Naturalhistoryofanogenitalhumanpapillomavirusinfectionandneoplasia.JournaloftheNationalCancerInstituteMonographs.2003(31):14-9.当感染高危型HPV后未能产生足够的免疫应答来清除感染时，则会发生持续性感染，并且可能进一步进展为不同程度的宫颈上皮内瘤变甚至宫颈癌2。宫颈上皮内瘤变3级（CIN3）是最接近宫颈癌的病变，其消退的可能性较小3。HPV感染正常宫颈感染过的宫颈CIN1CIN2CIN3宫颈癌持续感染自然消退数年至十数年宫颈癌疾病进程2,3供gsk内部培训使用HPV自然感染后体液免疫应答水平有限SternPL,EinsteinMH.CurrCancerTherRev2010;6:110–6.IllustrationfromFlorenceGendre©当感染自我清除后，体内的体液免疫并不能产生足够的保护预防感染同一型别的再次感染。接种疫苗后产生的抗体滴度远高于自然感染后的水平，并可以保持很长时间中和抗体作用机理HPV疫苗接种后产生的中和抗体（IgG）可以通过渗透作用到达宫颈部位，直接与高危型HPV产生中和作用宫颈癌综合防控策略181.WHOLibraryCataloguing-in-PublicationDataComprehensivecervicalcancercontrol:aguidetoessentialpractice–2nded。2014:1-364针对不同年龄和疾病的自然史，WHO推荐了一系列宫颈癌防控策略，包括1：一级预防：HPV疫苗接种二级预防：筛检和早期治疗三级预防：宫颈癌治疗*吸烟是宫颈癌的另一个危险因素预防HPV感染和宫颈癌干预措施概览1世界卫生组织推荐的宫颈癌防控策略BurdEM.Humanpapillomavirusandcervicalcancer.ClinMicrobiolRev.2003;16:1-17.WorldHealthOrganization.Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,October2014.WklyEpidemiolRec.2014;89:465-91.19HPV疫苗接种和宫颈筛查相结合是宫颈癌最佳防控策略1,2宫颈癌疫苗不能治疗已经发生的HPV相关病变，也不能防治病变的进展1现有的宫颈癌疫苗也不能覆盖所有的致癌型HPV1即使接种了宫颈癌疫苗也需要定期进行宫颈筛查1我国建议的目标人群20主要目标人群：13-15岁次要目标人群：16-26岁自愿可接种人群：9-45岁特殊人群：主要包括HIV感染者、免疫力抑制者等，可以按照正常接种程序完成HPV疫苗接种妊娠妇女：不是疫苗接种的绝对禁忌症，但尚无足够数据支持孕妇接种的安全性，因此不建议孕妇接种主要内容宫颈癌疾病负担宫颈癌防控策略HPV疫苗与保护效果HPV疫苗应用情况及讨论StanleyM,LowyDR,FrazerI.Chapter12:ProphylacticHPVvaccines:underlyingmechanisms.Vaccine2006;24Suppl3:S3/106-13.二价HPV疫苗主要成分为病毒样颗粒和AS04佐剂系统二价HPV疫苗采用的抗原为HPV16和18型L1衣壳蛋白组装成的病毒样颗粒（VLPs）佐剂使用了采用专利工艺的AS04佐剂系统1MPL=3-O-去酰基-4’-单磷酰脂A;VLPs=病毒样颗粒;Al(OH)3=氢氧化铝希瑞适®AS04佐剂系统抗原Al(OH)3(500μg)MPL(50μg)VLP1620μgVLP1820μg吸附二价HPV疫苗主要成分1吸附StanleyM,LowyDR,FrazerI.Chapter12:ProphylacticHPVvaccines:underlyingmechanisms.Vaccine2006;24Suppl3:S3/106-13.病毒样颗粒免疫原性良好且无感染性病毒样颗粒（VLPs）采用基因工程生产，模拟自然HPV病毒颗粒，免疫原性良好，同时不含任何致癌型HPVDNA，因此无感染性1HPVVLPVLP16VLP18VLP模拟HPV衣壳结构，但不含致癌型HPVDNA二价HPV疫苗针对高危型HPV16/18引起的

CIN3+的保护效力为100%LehtinenM,PaavonenJ,WheelerCM,etal.OverallefficacyofHPV16/18AS04-adjuvantedvaccineagainstgrade3orgreatercervicalintraepithelialneoplasia:4-yearend-of-studyanalysisoftherandomised,double-blindPATRICIAtrial.LancetOncol2012;13(1):89-99.*一项在全球14个国家开展的随机、双盲、安慰剂对照多中心III期临床试验，入组来自亚太、欧洲、拉丁美洲和北美洲的18644例15~25岁的健康女性，随机分为希瑞适

组(n=9319)和对照组(n=9325)，均按0,1,6月程序接种，随访4年，每6个月采集一次宫颈标本，检查细胞学异常和HPVDNA，评估疫苗对HPV型别相关宫颈病变的保护效力，PATRICIA研究(HPV008研究)主要终点：HPV16/18相关的CIN2+；CIN3+和AIS更为接近宫颈癌，具有临床价值。CIN：cervicalintraepithelialneoplasia.宫颈上皮内瘤变**TVC-naïve(TVC-阴性人群)：总接种人群中，至少接种过1剂疫苗，在入组时细胞学检测正常，14种高危型HPVDNA检测呈阴性，且HPV16和HPV18血清学呈为阴性的女性受试者。╪事后研究结果希瑞适

组n对照组n疫苗效力%(95%CI)TVC-阴性(N=5,466)TVC-阴性(N=5,452)CIN2+19799[94.2-100]CIN3+027100╪

[85.5-100]（CIN3+：宫颈上皮内瘤变3级及以上病变）（n：病例数；N=入组人数）疫苗效力=(1-rateratio)X100%PATRICIA研究*：一项随机、双盲、多中心III期临床试验TVC-阴性人群**中，二价疫苗预防高危型HPV16/18的效力10二价HPV疫苗针对任意*高危型HPV

引起的CIN3+提供93.2%的总体保护效力LehtinenM,PaavonenJ,WheelerCM,etal.OverallefficacyofHPV16/18AS04-adjuvantedvaccineagainstgrade3orgreatercervicalintraepithelialneoplasia:4-yearend-of-studyanalysisoftherandomised,double-blindPATRICIAtrial.LancetOncol2012;13(1):89-99.(31.8%)(38.6%)3例(100%)减少93.2%[95%CI,78.9-98.7]仅与HPV16/18感染相关与HPV16/18和其他高危型HPV共同感染相关除HPV16/18外的其他高危型HPV感染相关或未检出HPV(29.5%)CI：置信区间；n=入组人数TVC-阴性人群中，希瑞适预防任意*高危型HPV引起的CIN3+的总体保护效力**1013例14例17例*任意：被检测的HPV基因型包括：16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68，共14种。**一项在全球14个国家开展的随机、双盲、安慰剂对照多中心III期临床试验，入组来自亚太、欧洲、拉丁美洲和北美洲的18644例15~25岁的健康女性，随机分为希瑞适组(n=9319)和对照组(n=9325)，均按0,1,6月程序接种，随访4年，每6个月采集一次宫颈标本，检查细胞学异常和HPVDNA，评估疫苗对HPV型别相关宫颈病变的保护效力，PATRICIA研究(HPV008研究)主要终点：HPV16/18相关的CIN2+；CIN3+和AIS更为接近宫颈癌，具有临床价值。在TVC-阴性人群中，希瑞适预防任意高危型HPV引起CIN3+的总体保护效力为93.2%[95%CI:78.9–98.7]。这可以理解为，在PATRICIA研究的条件下，潜在地总体预防了9/10的CIN3+病例。-CIN:cervicalintraepithelialneoplasia.宫颈上皮内瘤变-TVC-naïve(TVC-阴性人群)：总接种人群中，至少接种过1剂疫苗，在入组时细胞学检测正常，14种高危型HPVDNA检测呈阴性，且HPV16和HPV18血清学呈为阴性的女性受试者。二价HPV疫苗对HPV31/33/45提供交叉保护WheelerCM,CastellsagueX,GarlandSMetal.Cross-protectiveefficacyofHPV-16/18AS04-adjuvantedvaccineagainstcervicalinfectionandprecancercausedbynon-vaccineoncogenicHPVtypes:4-yearend-of-studyanalysisoftherandomised,double-blindPATRICIAtrial.LancetOncol.2012;13:100-110.*ATP人群：即符合方案人群，包括了基线和第6个月时HPV-16和/或HPV-18DNA阴性、HPV16和HPV18血清状态为阴性、正常或低度细胞学病变、接种过3剂次疫苗的受试女性。在ATP人群*中，二价疫苗对非疫苗高危型HPV的效力11一项在全球14个国家开展的随机、双盲、安慰剂对照多中心III期临床试验，入组来自亚太、欧洲、拉丁美洲和北美洲的18644例15~25岁的健康女性，随机分为希瑞适组(n=9319)和对照组(n=9325)，均按0,1,6月程序接种，随访4年，每6个月采集一次宫颈标本，检查细胞学异常和HPVDNA，评估疫苗对HPV型别相关宫颈病变的保护效力，真实世界研究发现二价HPV疫苗可显著降低

HPV31/33/45的感染率，具有持续的免疫保护效果KavanaghK,PollockKG,CuschieriK,etal.ChangesintheprevalenceofhumanpapillomavirusfollowinganationalbivalenthumanpapillomavirusvaccinationprogrammeinScotland:a7-yearcross-sectionalstudy.LancetInfectDis.2017.一项7年的横断面研究*(国家免疫规划项目)：61个中心共采集了8584例20-21岁的妇女的有效样本，进行宫颈癌筛查和HPV检测，结合之前她们的疫苗接种记录，评估二价疫苗对HPV16/18/31/33/45及其他高危型的免疫效果12。研究显示在苏格兰12-13岁女孩中大规模接种希瑞适7年后，HPV16/18和HPV31/33/45感染率显著降低12。HPV分型免疫效果#

%(95%CI)HPV3193.8%[83.8-98.5]HPV3379.1%[64.2-89.0]HPV4582.6%[61.5-93.9]#

以HPV感染率计算*一项在苏格兰7年的横断面研究在61个中心，共采集了8584例20-21岁的妇女的有效样本，进行宫颈癌筛查和HPV检测，结合之前她们的疫苗接种记录，评估希瑞适

对HPV16/18/31/33/45及其他致癌高危型的疫苗效果。研究显示：自2008年9月起，苏格兰在12-13岁人群大规模接种希瑞适

，2008-09年全程接种率达92.4%。7年后，此人群的HPV感染率明显下降，对应HPV16/18的疫苗效果为89.1%[95%CI,

85.1–92.3]，对应HPV31/33/45的疫苗效果分别为93.8%[95%CI,

83.8–98.5];79.1%[95%CI,

64.2–89.0];82.6%[95%CI,

61.5–93.9]。二价HPV疫苗优秀的总体保护，在随机双盲对照研究和

真实世界研究中均得到充分展现LehtinenM,PaavonenJ,WheelerCM,etal.OverallefficacyofHPV16/18AS04-adjuvantedvaccineagainstgrade3orgreatercervicalintraepithelialneoplasia:4-yearend-of-studyanalysisoftherandomised,double-blindPATRICIAtrial.LancetOncol.2012.13(1):89-99.KavanaghK,PollockKG,CuschieriK,etal.ChangesintheprevalenceofhumanpapillomavirusfollowinganationalbivalenthumanpapillomavirusvaccinationprogrammeinScotland:a7-yearcross-sectionalstudy.LancetInfectDis.2017.§一项在全球14个国家开展的随机、双盲、安慰剂对照多中心III期临床试验，入组来自亚太、欧洲、拉丁美洲和北美洲的18644例15~25岁的健康女性，随机分为希瑞适

组(n=9319)和对照组(n=9325)，均按0,1,6月程序接种，随访4年，每6个月采集一次宫颈标本，检查细胞学异常和HPVDNA，评估疫苗对HPV型别相关宫颈病变的保护效力，PATRICIA研究(HPV008研究)主要终点：HPV16/18相关的CIN2+；CIN3+和AIS更为接近宫颈癌，具有临床价值。CIN：cervicalintraepithelialneoplasia.宫颈上皮内瘤变╪一项在苏格兰7年的横断面研究在61个中心，共采集了8584例20-21岁的妇女的有效样本，进行宫颈癌筛查和HPV检测，结合之前她们的疫苗接种记录，评估希瑞适

对HPV16/18/31/33/45及其他高危型的疫苗效果。***苏格兰自2008年9月起，在12-13岁人群中大规模接种希瑞适

，2008-09年全程接种率达92.4%。7年后，此人群的HPV感染率明显下降，对应HPV16/18的疫苗效果为89.1%[95%CI,85.1–92.3]，对应HPV31/33/45的疫苗效果分别为93.8%[95%CI,83.8–98.5];79.1%[95%CI,64.2–89.0];82.6%[95%CI,61.5–93.9]。#任意：被检测的HPV基因型包括：16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68，共14种THELANCET希瑞适

预防任意#高危型HPV引起的CIN3+总体保护效力§为93.2%10国家免疫规划项目希瑞适

在12-13岁女孩中大规模接种，7年后，此人群的5种高危型HPV几乎消失，希瑞适提供了优秀的总体保护***12PATRICIA研究§苏格兰真实世界研究╪AS04佐剂有助于诱导

并维持高效且持久的免疫应答GianniniSL,HanonE,MorisP,etal.EnhancedhumoralandmemoryBcellularimmunityusingHPV16/18L1VLPvaccineformulatedwiththeMPL/aluminiumsaltcombination(AS04)comparedtoaluminiumsaltonly.Vaccine2006;24:5937-49.采用AS04佐剂系统**，较之使用传统的Al(OH)3佐剂，可诱导产生的HPV-16和HPV-18型抗体水平更高，特异性记忆B细胞数量更多，产生持久有效的免疫应答13。**专利工艺(PCT/EP99/07764)采用相同抗原，吸附于AS04佐剂或Al(OH)3佐剂的疫苗所产生的中和抗体水平比较13，抗体是指针对HPV-16L1的V5表位以及HPV-18L1的J4表位的特异性抗体*AS04和Al(OH)3佐剂疫苗所产生的抗体滴度的差异具有统计学意义（p<0.05）GMT抗体滴度(EU/ml)GMT抗体滴度(EU/ml)二价HPV疫苗诱导的血清抗体与宫颈分泌物

中的抗体水平具有高度相关性Log10抗体滴度（CVS总IgG）Log10抗体滴度（CVS总IgG）HPV-16Log10抗体滴度（血清总IgG）HPV-18Log10抗体滴度（血清总IgG）151名15-55岁女性（完成3剂接种）在接种首剂后72个月采集血清和宫颈分泌物（CVS）标本，HPV16和18型特异性抗体水平用总IgG抗体水平进行校正15-25岁

R=0.9626-45岁R=0.8146-55岁R=0.8215-25岁

R=0.8026-45岁R=0.8446-55岁R=0.69SchwarzT,SpaczynskiM,KaufmannA,etal.PersistenceofimmuneresponsestotheHPV-16/18AS04-adjuvantedvaccineinwomenaged15-55yearsandfirst-timemodellingofantibodyresponsesinmaturewomen:resultsfromanopen-label6-yearfollow-upstudy.BJOG.2015.122(1):107-18.接种希瑞适

后血清中HPV16和18型特异性抗体与宫颈粘膜抗体水平关系14二价HPV疫苗可提供长期高水平抗体NaudPS,Roteli-MartinsCM,DeCarvalhoNS,etal.Sustainedefficacy,immunogenicity,andsafetyoftheHPV-16/18AS04-adjuvantedvaccine:finalanalysisofalong-termfollow-upstudyupto9.4yearspost-vaccination.HumVaccinImmunother2014;10:2147-62.接种希瑞适

9.4年后，受试者的疫苗型抗体GMT仍然是自然感染抗体水平的10倍以上，并且未显示出免疫衰减征象15。0月2月7月1年1.5年2年3年4年5年6年7年8年9年10年HPV16抗体自然感染水平(29.8EL.U/mL)HPV18抗体自然感染水平(22.7EL.U/mL)希瑞适

长期高水平抗体15HPV001延长研究(HPV007和HPV023)：对304名15~25岁女性受试者接种第1剂希瑞适

后进行了为期9.4年的随访，检测受试者体内的抗体水平15。接种二价HPV疫苗后可保持高抗体水平长达50年根据希瑞适®血清学数据，数学模型预测接种希瑞适®后可保持高抗体水平长达50年1,2临床研究中二价HPV疫苗耐受性良好16.DescampsD,HardtK,SpiessensB,etal.Safetyofhumanpapillomavirus(HPV)-16/18AS04-adjuvantedvaccineforcervicalcancerprevention:apooledanalysisof11clinicaltrials.HumVaccin.2009;5(5):332-40.临床研究中希瑞适®的大部分征集性不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解16在安全性汇总分析中，共纳入29953名≥10岁的女性受试者。评估结果显示，严重不良事件、有意义的医学事件等的发生率希瑞适®组与对照组相似16希瑞适®组和对照组各项不良事件发生率*11个研究采用同样的免疫程序和安全评估方法；SAEs=严重不良事件；MSCs=有意义的医学事件；NOCDs=新发慢性疾病；NOADs=新发自身免疫性疾病二价HPV疫苗的安全性数据受到权威机构认可Humanpapillomavirusvaccines:WHOpositionpaper,October2014.2009;5(5):332-40.DennyL,InternationalFederationofG,Obstetrics.SafetyofHPVvaccination:aFIGOstatement.IntJGynaecolObstet2013;123:187-8.希瑞适®的安全性数据也得到了包括世界卫生组织（WHO）、国际妇产科协会（FIGO）在内的权威机构的认可16,17HPV疫苗的耐受性良好；接种HPV疫苗引起的不良反应一般较轻微且短暂16相关研究显示HPV疫苗是安全的，支持对相应人群进行HPV疫苗接种以预防宫颈癌17主要内容宫颈癌疾病基础宫颈癌防控策略二价HPV疫苗高效保护HPV疫苗应用情况及讨论HPV疫苗上市之路IARC=InternationalAgencyforResearchonCancer.Pleaseseecorrespondingslidenoteforreferences.四价HPV疫苗获CFDA批准国内上市九价HPV获FDA批准

二价HPV疫苗率先达到临床终点

获CFDA批准国内上市九价HPV疫苗获CFDA批准国内有条件上市二价HPV疫苗获批2017201420162018

20072006四价HPV疫苗获FDA批准2018二价HPV疫苗补充大年龄段临床数据将适应症扩大至9-45岁2016年7月中国步入疫苗预防宫颈癌的时代双价人乳头瘤病毒吸附疫苗于2016年7月获批，用于预防因高危HPV16/18型所致下列疾病（详见双价宫颈癌疫苗说明书）：宫颈癌；2级、3级宫颈上皮内瘤样病变(CIN2/3)和原位腺癌；1级宫颈上皮内瘤样病变(CIN1)35已上市的3种预防性HPV疫苗

商品名 生产厂家全球上市时间中国上市时间重组表达系统

疫苗佐剂预防HPV亚型

Cervarix

英国葛兰素史克

2007

2016.7

昆虫细胞

500μg氢氧化铝50μg3氧化4单磷酰脂

HPV16、18

Gardasil

美国默沙东

2006

2017.5

酿酒酵母

225μg无定形羟基 磷酸铝硫酸盐HPV6、11、16、18

Gardasil9

美国默沙东

2014

2018,6

酿酒酵母

500μg无定形羟基 磷酸铝硫酸盐HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58预防功效

70%宫颈癌95%HPV16/18相关

70%宫颈癌95%HPV16/18相关CIN2-

90%宫颈癌80%CIN2-3CIN2-390%生殖器疣

90%生殖器疣85-95%HPV相关外阴癌、 阴道癌、肛门癌注射时间及次数推荐注射年龄中国适用人群0、1、6月（3次）

9-25岁女性

9-45岁女性0、2、6月（3次）

9-26岁女性

9-21岁男性

20-45岁女性0、2、6月（3次）

9-26岁女性

9-21岁男性

16-26岁女性1.SchillerJT,CastellsagueX,GarlandSM.Areviewofclinicaltrialsofhumanpapillomavirusprophylacticvaccines[J].Vaccine.2012,30Suppl5:F123-138.2.PetroskyE,BocchiniJA,Jr.,HaririS,etal.Useof9-valenthumanpapillomavirus(HPV)vaccine:updatedHPVvaccinationrecommendationsoftheadvisorycommitteeonimmunizationpractices[J].MMWRMorbMortalWklyRep.2015,64(11):300-304.3.PitisuttithumP,VelicerC,LuxembourgA.9-ValentHPVvaccineforcancers,pre-cancersandgenitalwartsrelatedtoHPV[J].ExpertRevVaccines.2015,14(11):1405-九价人乳头瘤病毒疫苗7四价人乳头瘤病毒疫苗6目前中国大陆已上市的三种HPV疫苗希瑞适说明书.佳达修®说明书.佳达修9说明书双价人乳头瘤病毒疫苗5*MPL、氢氧化铝水合物**无定形羟基磷酸硫酸铝佐剂AAHS**16-26岁36个月AAHS**20-45岁36个月佐剂接种年龄抗原含量有效期专利佐剂AS04系统*9-45岁(HPV16)20μg;(HPV18)20μg;48个月(HPV16)40μg;(HPV18)20μg;(HPV6)20μg;(HPV11)40μg;(HPV16)60μg;(HPV18)40μg;(HPV6)30μg;(HPV11)40μg;(HPV31)20μg;(HPV33)20μg;(HPV45)20μg;(HPV52)20μg;(HPV58)20μg;接种程序0、1、6月0、2、6月0、2、6月价格约800元/针约1300元/针约600元/针HPV疫苗接种的常见问题1.Humanpapillomavirusvaccination.CommitteeOpinion.No.704.AmericanCollegeofObstetrician