2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南解读-2

2018版非酒精性脂肪性肝病防治指南解读非酒精性脂肪性肝病指南2016EASL/EASD/EASO.NAFLD管理临床实践指南:诊断、治疗和随访推荐2017.TheDiagnosisandManagementofNAFLD:PracticeGuidanceFromAASLDTheAsia-PacificWorkingPartyonNAFLDGuidelines.2017Part1:Definition,riskfactorsandassessment.Part2:Managementandspecialgroups非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）:2006年、2010年儿童非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗专家共识（2018年）非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识(第二版)2018年NASPGHANClinicalPracticeGuidelinefortheDiagnosisandTreatmentofNAFLDinChildren(2017)NAFLD:assessmentandmanagementNICEguideline49(2016)GRADE评价系统2018版《非酒精性脂肪性肝病防治指南》采用GRADE系统，将循证医学证据等级分为A、B和C3个级别，推荐等级分为1和2两个级别。与EASL相同。AASLD2018版修订主要内容2010版：共4个推荐意见流行病学自然转归诊断策略：3个推荐1诊断标准推荐2排除标准推荐3病情评估治疗对策：2个推荐4治疗措施推荐5监测与随访2018版：共28个推荐意见定义流行病学和筛查：3个自然转归和随访：4个诊断和评估：9个预防和治疗：12个问题和展望TopicsEASL–EASD–EASOCPGNAFLD.JHepatol2016;64:1388–402Screening,prevalenceandincidencePathogenesis:lifestyleandgenesLiverbiopsyNon-invasiveassessmentsCommonrelatedmetabolicdisordersDiagnosisNaturalhistoryandcomplicationsTreatmentDietandlifestylechangesDrugtreatmentPaediatricNAFLDSurgery一、定义（中国标准）基本概念7BECDA肥胖BMI≥25kg/m2

，腰围≥90cm（女性≥80cm）高TG血症：≥1.7mmol/L和/或服用降脂药物低HDL-C血症：<1.03mmol/L（女性<1.29)高血糖：FBG≥5.6mmol/L和/或已诊断为T2DM高血压：≥130/85mmHg和/或口服降压药物满足以下3项或3项以上者为代谢综合征8基本概念

规定肝活检组织学切片大泡或大泡为主的脂肪变累及5%以上肝细胞为脂肪肝规定男性每周平均饮用乙醇量超过210g（女性为140g）为过量饮酒NAFLD是IR和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括NAFL、NASH及其相关肝硬化和HCC定义（EASL）NAFLD:以肝脏脂肪过量聚集，并伴随胰岛素抵抗为特征，定义为组织学分析存在5%以上的肝细胞脂肪变性，或通过磁共振质子波谱（Ｈ-MRS）或定量脂肪/水选择性磁共振成像（MRI）评估质子密度脂肪组分评估＞5.6%。NAFLD包括两种预后不同的病理诊断：即非酒精性脂肪肝（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者病变程度更为严重，包括：纤维化、肝硬化和HCC。全球非酒精性脂肪性肝病患病率CholankerilG,etal.Hepatology.2016Sep;64(3):954.10二、流行病学和筛查➤

推荐意见1：NAFLD是健康体检肝脏生物化学指标异常的主要病因，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和谷氨酰转肽酶(GGT)增高者应筛查非酒精性脂肪性肝病（A1）。➤

推荐意见2：肥胖症、高甘油三酯（TG）血症、2型糖尿病和代谢综合征患者需要通过肝脏生物化学和B型超声筛查非酒精性脂肪性肝病（A1）。➤

推荐意见3：鉴于不健康的生活方式在非酒精性脂肪性肝病的发病中起重要作用，疑似非酒精性脂肪性肝病患者需调查饮食及运动习惯（A1）。筛查推荐意见：3条均为A112鉴于NAFLD是健康体检肝脏生化异常的主要病因，ALT和GGT增高者应筛查NAFLD肥胖、高TG血症、T2DM和MetS患者需通过肝脏生化和B超筛查NAFLD鉴于不健康的生活方式在NAFLD发病中起重要作用，疑似NAFLD患者需调查饮食及运动习惯亚洲NAFLD患者的自然史FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017accepted13正常肝脏单纯性脂肪肝NASH±纤维化肝硬化肝细胞癌单纯性脂肪肝年发病率3-4%改变生活方式使60%的单纯性脂肪肝缓解25%的单纯性脂肪肝并发NASH，3年内纤维化进展NASH很难自发缓解单纯性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纤维化进展一级；至今无肝硬化逆转的报道

亚洲30-50%的NAFLD相关HCC并无肝硬化背景；非肝硬化NASH每年HCC发病率<0.1%三、自然转归和随访：推荐意见4条14鉴于肥胖症、高血压病T2DM和MetS是NAFLD患者疾病进展的危险因素，需加强这类患者代谢、心血管和肝病并发症的监测（B1），合并胰岛素抵抗和（或）腹型肥胖的瘦人NAFLD同样需要定期随访（B2）鉴于NAFLD与T2DM互为因果，建议NAFLD患者定期检测空腹血糖、化红蛋白，甚至做OGTT，以筛查糖尿病（A1）鉴于NAFLD患者心脑血管疾病相关死率显著增加，建议NAFLD患者定期评估心脑血管事件的发病风险（A1）NASH肝硬化患者应该根据相关指南进行胃食管静脉曲张和HCC的筛查（B1），目前尚无足够证据推荐对NAFLD患者筛查结直肠肿瘤（C1）四、诊断和评估：推荐意见9条（8、9、10）15慢性病毒肝炎合并NAFLD以及NAFLD合并药物肝损伤，可能会导致更为严重的脏肝损伤，需要客观评估代谢性危险因素在这类患者肝脂肪变和损伤中的作用（B1）通过病理学和（或）影像检测结果发现的脂肪肝者，除需检测肝脏生化指标外还应筛查代谢综合征相关组分，并重视适量饮酒与代谢性危险因素在脂肪肝发病中的交互作用（A1）临床疑诊NAFLD和NASH时，需要排除过量饮酒、基因3型HCV感染、肝豆状核变性、AIH以及药物肝损伤等可致脂肪变的其他（A1），并判断并存CHB等（B1）四、诊断和评估：（11、12、13）16脂肪肝的影像学诊断首选B超检查因可额外的诊断信息。（A1）CAP是脂肪肝定量评估的替代工具（B1）NASH的诊断需通过肝活组织检查证实，依据肝细胞脂肪变合并气球样和小叶内炎症。（A1）建议根据SAF积分将NAFLD分为单纯性脂肪肝、早期NASH（F0，F1）、纤维化性NASH（F2，F3）以及NASH肝硬化（C1）HOMA-IR是评估无糖尿病人群胰岛素抵抗的替代法，（A1）有助于体质量正常且无代谢危险因素的隐源性脂肪肝患者NAFLD的诊断（B2）2017年NAFLD亚太评估和管理指南四、诊断和评估：（14、15、16）18血清肝纤维化标志物和评分系统以及脏瞬时弹性测可以用于排除NAFLD患者存在进展期肝纤维化（A2），并可用于监测肝纤维化的进展（C2）。这些无创诊断方法即使联用对间隔纤维化和早期肝硬化诊断的准确性也较低，建议肝活检证实（B2）当无创性检测方法不能判断脂肪肝炎或血清生物化学指标异常的病因时，建议用肝活组织检查协助诊断（B1）。在将隐源性肝硬化归因于NAFLD肝硬化时需认真排除其他原因（C2）合并MetS、T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）、CK-18持续增高的NAFLD患者NASH的高危人群，建议通过肝活组织检查明确诊断（A2）非侵入性检查评估PNPLA3I148M和TM6SF2E167K基因变异携带者肝脏脂肪含量较高，且发生NASH的风险增高。这些变异引起的NAFLD与与胰岛素抵抗特征并不相关。基因分型可用于特定患者和临床研究，但不推荐作为常规检测（B2）2016EASL1H-MRS是唯一可以定量评估肝脏脂肪含量的方法。此方法在临床试验和实验性研究中颇具价值，但非常昂贵，不推荐用于临床实践（A1）2016EASL生物标志物、纤维化评分以及瞬时弹性成像是可用于进展期肝纤维化/肝硬化低风险人群的非侵入性检查（A2）。联合使用生物标志物/评分和瞬时弹性成像可能进一步提高诊断准确度，并减少诊断性肝脏活检的应用（B2）

临床实践中可通过联合生物标记物/评分和瞬时弹性成像对纤维化进展进行监测，但其准确性有待进一步验证（C2）19五、预防和治疗20ABC对于NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及并发症的发生次要目标为减少肝脏脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致NASH和慢性急性肝功能衰竭首要目标为减肥和改善IR，预防和治疗MetS、T2DM及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者生活质量并延长寿命；

单纯NAFLD五、预防和治疗：推荐意见（17、18、19）21提倡给NAFLD患者提供包括健康饮食、加强锻炼和修正不良行为的生活方式干预的指导（C2），NAFLD患者1年内减重5%以上可以改善血清生物化学指标和肝脏组织学病变（B1）中等量有氧运动和（或）阻抗训练均可降低肝脏肪含量，可根据患者兴趣以能够长期坚持为原则选择训练方式。（B2）饮食指导应兼顾限制能量摄入、调整膳食结构和避免不良膳食行为（B1）。通过低热量饮食伴或不伴体育锻炼来减轻体质量，通常都可以减少肝脏脂肪沉积(A1)。171918五、预防和治疗➤

推荐意见20：非酒精性脂肪性肝病患者虽要限制饮酒量，并严格避免过量饮酒（B1）；多饮咖啡和茶可能有助于非酒精性脂肪性肝病患者康复（C1）。➤

推荐意见21：除非有肝功能衰竭和失代偿期肝硬化，非酒精性脂肪性肝病/脂肪性肝炎患者可以安全使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、n-3多不饱和脂肪酸、他汀、二甲双胍、吡格列酮等药物治疗代谢和心血管危险因素（C1）。➤

推荐意见22：肝活组织检查证实的单纯性脂肪肝患者仅需通过饮食指导及体育锻炼来减轻肝脏脂肪沉积（B2），非酒精性脂肪性肝炎特别是合并显著肝纤维化患者则需应用保肝药物治疗（B1）。二甲双胍AASLD2018：[32]不推荐二甲双胍用于治疗成年NAFLD患者。[33]二甲双胍（500mgBID）不能让NAFLD患儿获益，因此不建议用二甲双胍治疗NAFLD或NASH。大剂量二甲双胍的有效性尚不明确。依据：Twopublishedmeta-analysesconcludethatmetformintherapydidnotimproveliverhistologyinpatientswithNAFLDandNASH.(157,158)157)LiY,LiuL,WangB,WangJ,ChenD.Metformininnonalcoholicfattyliverdisease:asystematicreviewandmeta-analysis.BiomedRep2013;1:57-64.158)MussoG,GambinoR,CassaderM,PaganoG.Ametaanalysisofrandomizedtrialsforthetreatmentofnonalcoholicfattyliverdisease.HEPATOLOGY2010;52:79-104.EASL2016：Littleevidenceofhistologicalefficacywithmetformin:23Treatment:pharmacotherapy*Mostefficacydata,butoff-labeloutsideT2DM;†Bettersafetyandtolerabilitythanpioglitazoneintheshort-term;

‡NorecommendationscanbemadeinpatientswithnormalbaselineALTEASL–EASD–EASOCPGNAFLD.JHepatol2016;64:1388–402InsulinsensitizersLittleevidenceofhistologicalefficacywithmetforminPPARagonistpioglitazonebetterthanplaceboImprovedallhistologicalfeaturesexceptfibrosisAchievedresolutionofNASHmoreoftenAntioxidantsVitaminEmayimprovesteatosis,inflammationandballooningand

resolveNASHinsomepatientsConcernsaboutlong-termsafetyexistRecommendationsWhilenofirmrecommendationscanbemade,pioglitazone*orvitaminE†ortheircombinationcouldbeusedforNASHB2Theoptimaldurationoftherapyisunknown;inpatientswithincreasedALTatbaseline,treatmentshouldbestoppedifthereisnoreductioninaminotransferasesafter6monthsoftherapy‡C2GradeofevidenceGradeofrecommendationEASL2016NASH患者，特别是显著纤维化患者（≥F2期）应接受药物治疗。对病情较轻但疾病进展高风险患者（即合并糖尿病、MetS、持续性ALT升高、炎症坏死水平严重）也应考虑给予药物治疗以预防疾病进展（B1）目前无明确的推荐药物用于NAFLD治疗。吡格列酮（有效性数据最多，但仅限用于T2DM）、维生素E（短期安全性和耐受性较好）或二者联合可用于治疗NASH（B2）尚未明确药物治疗最佳疗程；对于基线ALT升高的患者，如治疗6个月后无氨基转移酶下降，则应停止治疗；对基线ALT正常的患者，无法做出明确推荐（C2）他汀类药物可用于降低LDL-胆固醇，并预防心血管风险，但对肝脏疾病无益也无害。n-3多不饱和脂肪酸可降低血清和肝脏脂质水平，但尚无数据支持将其特异性用于治疗NASH（B1）

2017AASLD肝活检证实为NASH的非糖尿病成人患者，维生素E800IU/日，可改善肝脏病理组织学改变，因此其可用于治疗这类患者。治疗前，应与每位患者讨论该药的利弊。对于伴有NASH的糖尿病患者、未行肝活检的NAFLD患者、NASH相关肝硬化患者或隐源性肝硬化患者，尚无充分数据支持应用维生素E治疗的有效性。维生素Ｅ可以降低成人非肝硬化和非糖尿病NASH患者的血清转氨酶水平，改善肝脏组织学病变。但是强力推荐尚需进一步研究。不管患者有无2型糖尿病，吡咯列酮都可以改善肝活检证实的NASH患者的肝脏组织学，因而可以用于这一类型患者的治疗。治疗的风险和获益应该在治疗开始前告知每一位患者。除非有进一步的数据支持吡咯列酮的安全性和有效性，否则吡咯列酮不应该用于治疗无肝活检证实的NASH。2017AASLD26.ItisprematuretoconsiderGLP-1agoniststospecificallytreatliverdiseaseinpatientswithNAFLDorNASH.32.UCDAisnotrecommendedforthetreatmentofNAFLDorNASH.33.Omega-3fattyacidsshouldnotbeusedasaspecifictreatmentofNAFLDorNASH,buttheymaybeconsideredtotreathypertriglyceridemiainpatientswithNAFLD.27NASH阶段是疾病进展的关键CholankerilG,etal.Hepatology.2016Sep;64(3):954.28五、预防和治疗➤

推荐意见23：高度疑似非酒精性脂肪性肝炎进展期肝纤维化但无肝活组织检查资料的非酒精性脂肪性肝病患者，也可考虑应用保肝药物治疗（C1）。➤

推荐意见24：至今尚无公认的保肝药物可推荐用于非酒精性脂肪性肝炎的常规治疗，双环醇、水飞蓟素（宾）、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、维生素E等对非酒精性脂肪性肝炎的治疗效果有待进一步临床研究证实（C1）。

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推荐意见25：目前尚未明确保肝药物治疗的最佳疗程，建议选择1种保肝药物，连续使用1年以上。如果用药6个月血清氨基酸转移酶仍无明显下降则建议改用其他保肝药物（C1）。临床可应用的肝脏炎症治疗药物种类繁多《肝脏炎症及其防治专家共识》中国实用内科杂志.2014;３４(2):152-16130分类代表药物作用机制抗炎类药物异甘草酸镁注射液甘草酸二铵肠溶胶囊具有类似ＧＣ的非特异性抗炎作用而无抑制免疫功能的不良反应，可改善肝功能肝细胞膜修复保护剂多烯磷脂酰胆碱多个方面保护肝细胞免受损害解毒类药物还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等分子中含有巯基，可从多方面保护肝细胞抗氧化类药物水飞蓟