恶性胶质瘤诊断和治疗共识

中国中枢神经系统

恶性胶质瘤诊断和治疗共识

简介2012版：中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南，一是由恶性胶质瘤扩展到所有的胶质瘤，二是由共识升级为“指南”2012版：编写者增加了神经病理专家、神经影像学专家和康复专家背景FullerGN,etal.BrainPathol.2007Jul;17(3):304-7.胶质瘤治疗现状《恶性胶质瘤诊疗共识》诞生脑胶质瘤的规范化治疗是当今提高治疗效果的重要措施中华医学会神经外科学会牵头，汇同来自影像学、病理学、神经外科学、放射肿瘤学等领域的专家进行编撰2009年10月，出版了《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识》共识简介2012版：增加了“康复”和“处理原则”章节影像学诊断2012版：详细描述了各类胶质瘤的影像学特征及强烈推荐、推荐的检查方式病理学诊断强烈推荐：进行IDH1/IDH2突变检测

MGMT检测，1p/19q杂合性缺失。

反映了这两年的转化医学进展推荐：对毛细胞型星形细胞瘤进行KIAA1549-BRAF融合基因检测2012版：将WHO分类（2007版）进行表格化描述，使读者对神经上皮肿瘤的病理学全貌有所认识。安全前提下最大限度切除肿瘤降低肿瘤细胞负荷，为辅助放化疗创造有利条件明确组织病理学诊断降低颅内压，缓解或改善神经功能障碍2012版中增加了一条即“筛选化疗药物”中国中枢神经系统

恶性胶质瘤诊断和治疗共识

—放疗部分简介

2012版：增加了“低级别胶质瘤、大脑胶质瘤病、室管膜瘤和髓母细胞瘤的放疗”大脑胶质瘤病2012版中专门叙述有关大脑胶质瘤病的放射治疗，这在其他国家的胶质瘤指南中是缺憾，因而也是2012年版指南的亮点之一。

低级别胶质瘤和室管膜瘤2012版：对于低级别胶质瘤，室管膜瘤，以往其他国家的指南中叙述较少，本专题中对相关的循证医学证据收集全面，由此得到的推荐治疗方案与国际主流的方案相符合。髓母细胞瘤2012版：对于髓母细胞瘤的放射治疗，本专题首先按照国际公认标准进行髓母细胞瘤的高风险及低风险人群分类，然后收集较全面的循证医学证据，得出强烈推荐及推荐治疗的意见。

常规分割X线外照射手术至放疗的间隔（周）中位生存期（周）生存时间损失（周）25804544649984711104414IrwinC,wtal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.放疗总剂量

标准剂量：54-60Gy，分割30-33次

Walker等对按脑瘤协作组（BrainTumorCooperativeGroup，BTCG）方案治疗的420例患者数据进行了剂量-效应的分析，总剂量从50Gy提高到60Gy时治疗组病人的中位生存期也随之从28周升至42周（I级证据）[1]Bleehen等分析了443例患者，结果显示：总剂量60Gy与45Gy相比，生存期有明显的优势（12个月vs9个月，P=0.007）（I级证据）[2]1.WalkerMD,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys1979;5:1725–1731.2.BleehenNM,etal.BrJCancer1991;64(4):769–774.增加肿瘤照射剂量不能获益多数研究表明，常规放疗总剂量大于60Gy，尚未显现益处RTOG7401/ECOG1374研究显示，60Gy和70Gy放疗组患者的中位生存期分别为9.3和8.2个月（I级证据）[1]但也有少数研究显示高剂量的益处Tanaka等开展的研究显示，采用适形放疗分为60Gy、70Gy-80Gy高剂量组，GBM的2年生存率分别为11.4%、38.4%；AA的2年生存率分别为44.1%、78.1%，5年生存率分别为14.7%、51.3%（II级证据）[2]1.NelsonDF,etal.NCIMonogr.1988;(6):279-84.2.TanakaM,etal.LancetOncol2005;6(12):953–960.靶区确定最初的临床靶体积（CTV1）：T1加权像肿瘤增强区域+FLAIR/T2加权像上的异常区域+外放2cm缩野推量时临床靶体积（CTV2）：T1加权像肿瘤增强区域+外放2cm肿瘤局部照射Perez,Brady's.PrinciplesandPracticeofRadiationOncology.5thEdition.726.局部照射与全脑照射疗效相当2003年一项前瞻性随机对照试验证实，对于恶性胶质瘤患者，局部照射和全脑照射的治疗结果无显著性差异（I级证据）PhillipsC,etal.RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26.总生存曲线同步放化疗同步放化疗假性进展假性进展是放疗后出现的与治疗相关的影像学变化，与肿瘤进展无关TMZ同步放化疗后假性进展的发生率增加，出现假性进展的时间提前假性进展和复发鉴别困难，需特别关注假性进展发生率1.deWitMC,etal.Neurology2004;63:535–37.2.BrandesAA,etal.JClinOncol26:2192-2197,2008.3.TaalWetal.Cancer.2008;113:405-10.假性进展和疾病进展的区别MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大新的带氨基酸的示踪剂如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸对其鉴别有帮助临床症状和体征不能预测复发和假性进展强调医生临床经验的重要性中国中枢神经系统

恶性胶质瘤诊断和治疗共识

—化疗部分简介

2012版：分为“新诊断恶性胶质瘤、低级别胶质瘤、儿童胶质瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤的化疗”。低级别胶质瘤的化疗2012版：对于成人低级别胶质瘤而言，本专题按照国际公认标准进行了高风险及低风险分类，并收集相对较多的III期临床试验结论，得出推荐意见。2012版：儿童胶质瘤与成人胶质瘤有明显不同的治疗方案，许多为循证医学I级证据，本专题成分呈现了近些年来III期临床试验的结果，并由此得出强烈推荐及推荐意见。儿童胶质瘤的化疗室管膜瘤的化疗2012版：髓母细胞瘤（儿童）与（成人）有不同的治疗方案，且儿童的临床III期药物试验结果被公认后，再将其修改调整后用于成人。本章节强烈推荐方案与推荐方案有循证医学证据，并与放疗结论相一致。胶质瘤化疗的基本原则胶质瘤化疗药物概况代表药物为洛莫司汀（Lomustine,CCNU），卡莫司汀（Carmustine,BCNU），以及欧洲及日本常用药物尼莫司汀（Nimustine,ACNU）亚硝脲类具有高脂溶性及良好的中枢神经系统穿透力使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，导致DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成主要毒副作用为骨髓抑制，这种毒性是延迟的和蓄积性的，且有不可逆的肺毒性（肺纤维化）亚硝脲类口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化从而抑制细胞分裂可做单药化疗，但多为联合化疗PCV的组成部分主要毒副作用为骨髓抑制，恶心，疲乏和皮疹丙卡巴肼天然类抗肿瘤药物—长春碱类主要来源于长春花植物（夹竹桃科），其代表药物有长春新碱（Vincristine,VCR）和长春碱（Vinblastine,VLB），为细胞周期特异性化疗药物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿常用于联合化疗，PVC化疗方案的化疗药物之一具有一定的外周神经毒性代表药物为依托泊甙，其作用机理是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成由于该药透过血脑屏障能力较弱，故本药多作为联合化疗的一部分该药的主要毒副作用为消化道和血液毒性天然类抗肿瘤药物—鬼臼毒类药物生理pH自发水解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡口服方便，生物利用度接近100%有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶无蓄积性毒性耐受性良好，不良反应可预测分子靶向药物—贝伐单抗人源化抗VEGF单克隆抗体；GBM具有表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达；贝伐单抗的主要严重副作用：胃肠穿孔（发生率2%）伤口愈合并发症（15%）出血（严重大咯血，30%）、高血压（50%）、高血压危象（2%）、充血性心力衰竭（2%）、血栓栓塞蛋白尿（3级蛋白尿发生率20%）、肾病综合征（0.5%）2012版：在复发胶母细胞瘤治疗以及复发性间变性胶质瘤治疗中，已被美国FDA批准，并被NCCN指南推荐。

主要推荐联合化疗化疗和放疗同步进行可以为恶性胶质瘤病人带来显著生存益处多药化疗方案与单药化疗方案相比，并不能使恶性胶质瘤病人获得显著生存益处局部化疗1.WestphalM,etal.NeuroOncol.2003;5:79-88.2.WhittleIR,etal.BritishJournalofNeurosurgery.2003;17:352-354.动脉用药和骨髓移植基因标志物MGMT通过MGMT指导选择化疗方案，可以明显提高近期化疗疗效，毒副反应耐受性好（IV级证据）[2]尽快开展MGMT蛋白的免疫组化检测1.HegiME,etal.NEnglJMed.2005;352:997-1003.2.张俊平，等.中华神经外科杂志.2007;23:96-98.基因标志物临床研究：MGMT启动子甲基化

可预测患者生存预后HegiME,etal.NEnglJMed,352:997-1003,2005StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.MGMT启动子甲基化MGMT启动子未甲基化

单独放疗

泰道®同步放疗中位OS,月: 15.3

23.42年生存率: 23.9% 48.9%对数秩检验： P=0.004

单独放疗

泰道®同步放疗中位OS,月: 11.8 12.62年生存率: 1.8% 14.8%对数秩检验： P=0.035基因标志物染色体1p19q对于间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突-星形细胞瘤，若有染色体1p19q的联合缺失，则这些病人不但对化疗敏感，生存期也显著延长CairncrossJG,etal.JNatlCancerInst1998;90:1473-9.新诊断恶性胶质瘤的化疗化疗与放疗同步进行1.StuppR,etal.NEnglJMed.2005;352:987-96.2.StuppR,etal.LancetOncology.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化疗显著延长患者的

无进展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化疗显著延长患者总生存期

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987-996StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化疗+辅助化疗的2年、3年、4年、5年的生存率均显著优于单独放疗复发恶性胶质瘤的化疗

既往接受过化疗的患者亚硝脲类药物方案或TMZ单药5/28天化疗后复发肿瘤MGMT表达阳性：

—不含亚硝脲类药物的方案（如DDP+VM-26）

—TMZ非标准方案化疗（DDP+TMZ），或小剂量单药TMZ持续方案

—TMZ+CPT-11（伊立替康）肿瘤MGMT表达阴性：

—既往未采用过的化疗方案

—既往用过亚硝脲类药物方案者，给予TMZ单药5/28天常规方案复发恶性胶质瘤的化疗既往接受过化疗的患者：非亚硝脲类药物方案和非TMZ单药5/28标准化疗后复发肿瘤MGMT表达阳性：—既往未采用过的化疗方案，但不能是亚硝脲类药物或TMZ单药5/28天化疗—DDP+TMZ，或小剂量单药TMZ持续方案肿瘤MGMT表达阴性：—既往未采用过的化疗方案，可以是亚硝脲类药物方案（如ACNU+VM-26，PCV方案）—TMZ单药5/28天方案复发的恶性胶质瘤化疗YungWKA,etal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.组织学证实GBM放疗±亚硝基脲化疗失败KPS评分

70无立体定向或近距离放疗（n=179）6个月无进展生存期甲基苄肼

150mg/m2/天或125mg/m2/天随机化研究设计YungWKA,etal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.YungWKA,etal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-59