人工肝治疗全析

人工肝脏汇报人：医学生文献学习人工肝脏概述肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床综合征。肝衰竭属临床危急重症，常规内科治疗效果很不理想。为了攻克肝衰竭高病死率的难题，应用人工肝（artificialliver，AL）治疗肝衰竭的手段应运而生。学习人工肝有关知识，不仅有助于引导医学生注重宽口径、多学科潜能的专业培养，也是我国传染病学科发展的要求。人工肝脏人工肝概念人工肝血液净化系统（artificialliverbloodpurificationsystem），简称人工肝，是根据肝衰竭患者体内的病理生理和代谢紊乱特点而设计的、替代肝脏部分功能的体外血液净化支持系统。人工肝以清除因肝衰竭产生或增加的各种有害物质，补充需肝脏合成或代谢的蛋白质等必需物质，改善患者水、电解质、酸碱平衡等内环境，暂时辅助或替代肝脏相应的主要功能，直至自体肝细胞再生、肝功能得以恢复，从而提高患者的生存率；而对肝细胞再生不良的晚期肝病患者，人工肝脏则能改善症状，成为肝移植的“桥梁”。人工肝脏人工肝分型AL有三大类型：非生物型人工肝（non-bioartificialliver，NBAL）生物型人工肝（bioartificialliver，BAL）混合型人工肝（hybridartificialliver，HAL）临床应用的类型是NBAL，BAL和HAL还处在临床前或临床研究阶段人工肝脏人工肝分型从1986年起，李兰娟团队从临床出发，针对肝衰竭病死率高的难题，开始研究人工肝治疗肝衰竭原理，设计各种人工肝方案。30余年来，创建了一系列具有暂时替代肝脏主要功能、改善肝衰竭并发症、明显提高患者生存率的李氏人工肝系统（Li’sartificialliversystem，Li’s-ALS）注：Li-NBAL，李氏非生物型人工肝（Li’snon-bioartificialliver）；MARS，分子吸附再循环系统（Molecularadsorbentrecyclingsystem）；Li-BAL，李氏生物型人工肝（Li’sbioartificialliver）；ELAD，体外肝脏支持系统（ExtracorporealLiverAssistDevice）；BLSS，生物人工肝支持系统（BioartifialLiverSupportSystem）；RFB，辐射状流式生物反应器（RadialFlowBioreactor）；Li-HAL，李氏混合型人工肝（Li’sHybridartificialliver）；AMC，学术医学中心生物人工肝系统（AcademicMedicalCenter）；MELS，模块化体外肝支持系统（ModularExtracorporealLiverSupport）。人工肝的分型分型主要技术和装置功能非生物型系统地应用和发展了血浆置换、血浆灌流、白蛋白透析、血液滤过、血液透析等血液净化技术的Li-BAL、MARS和普罗米修斯系统等以清除有害物质为主，其中血浆置换还能补充凝血因子等必需物质生物型以体外培养肝细胞为基础所构建的体外生物反应装置，主要有Li-BAL系统、ELAD系统、BLSS系统、RFB系统等具有肝脏特异性解毒、生物合成及转化功能混合型将非生物型和生物型人工肝脏装置结合应用，主要有Li-HAL系统、HepatAssist系统、MELS系统、AMC系统等兼具非生物型人工肝脏高效的解毒功能和生物型人工肝脏的代谢功能生物人工肝（BAL）生物人工肝的主要部分

细胞来源生物反应器装置包括李氏生物人工肝（Li-BAL），BLSS，ELAD，RFB等非生物人工肝（NBAL）优点清除毒素补充白蛋白、凝血因子等缺点代谢功能不足血浆不足包括李氏非生物人工肝系统（LI-NBAL），MARS，Prometheus等混合型人工肝

（HAL）解毒合成代谢分泌整合两者优势——未来研究方向包括:李氏混合型人工肝（Li-HAL），HepatAssist，MELS.AMC等人工肝的分型人工肝脏人工肝分型（一） 非生物型人工肝非生物型人工肝是指在肝衰竭治疗中能清除有害物质，补充有益物质，暂时替代肝脏主要功能的各类血液净化装置。随着对肝衰竭、人工肝治疗研究的深入，NBAL也不断迭代更新。国内主要应用的是不断迭代的Li-NBAL。除此之外，NBAL还有白蛋白透析系统等，具体方法包括分子吸附再循环系统（molecularadsorbentsrecirculatingsystem，MARS）、连续白蛋白净化系统、单次白蛋白通过透析以及近期发展的DIALIVE肝脏透析系统等，在国外比较常用的是MARS。人工肝脏人工肝分型（二） 生物型人工肝生物型人工肝的基本原理是：将培养的外源性肝细胞放置或继续培养于体外生物反应器中，当患者血液或血浆流经反应器时，通过半透膜或直接接触的方式与培养的肝细胞进行物质交换，其中的肝细胞发挥清除毒素和中间代谢产物、参与生物合成和生物转化以及分泌具有促进肝细胞生长的活性物质等功能，从而达到暂时的支持作用。生物型人工肝脏研究的核心部分是细胞源和生物反应器。人工肝脏人工肝分型（二） 生物型人工肝自1987年以来，有30多种生物型人工肝系统的设计和治疗结果得以报道。目前，主要有以下几种生物型人工肝：Li-BAL系统体外肝脏支持系统（extracorporealliverassistdevice，ELAD）生物人工肝支持系统（bioartifialliversupportsystem）辐射状流式生物反应器（radicalflowbioreactor，RFB）等。人工肝脏人工肝分型（二） 生物型人工肝总的来说，各种生物型人工肝装置在细胞来源、细胞用量、血浆或全血的应用、灌注率、治疗所需时间（持续或间断）等方面各不相同。细胞量从每柱100～500g不等，流速为20～200ml/min。每种以细胞为基础的生物型人工肝系统均存在相应优点和缺点。虽然看来都安全，但没有任何一种系统被FDA批准在美国应用。有关人工肝和生物型人工肝支持系统的循证医学总结认为，这些系统对ALF患者生存率的影响有待进一步证实。人工肝脏人工肝分型（三） 混合型人工肝混合型人工肝指将非生物型人工肝和生物型人工肝装置结合的系统。理想的人工肝脏应该与原来的生物器官接近或类似，基本上能够担任及完成正常肝脏的解毒、合成、生物转化三项基本功能。因此，将血液透析滤过、血浆交换、血液灌流等偏重于解毒作用的装置与生物型人工肝相结合，组成混合型人工肝脏，有望能更好地代替肝脏功能。目前，主要的混合型人工肝系统有Li-HAL系统、HepatAssist系统、模块化体外肝支持系统（modularetracorporealliversupport，MELS）和学术医学中心生物人工肝系统（academicmedicalcenterbioartificialliver，AMC-BAL）等。（一） Li-NBAL的发展和应用李兰娟团队从20世纪80年代开始运用血浆置换、活性炭灌流等治疗肝衰竭，创建了Li-NBAL1.0，取得了较好的疗效。迈入21世纪后，李兰娟团队对人工肝技术进行不断创新，创建了根据不同病情进行不同组合的个体化治疗新方案，ALSS（Li-NBAL2.0）。人工肝脏原理和疗法李氏非生物人工肝2.0

（Li-NBAL2.0）（一） Li-NBAL的发展和应用由于肝脏功能复杂多样，依靠单一的血液净化方法很难完全代替其功能，这促使非生物人工肝从早期的单一治疗模式向现在的多种模式有机组合的方向发展。为此，李兰娟团队基于现代血液净化的原理，根据肝衰竭不同病因、发病机制和临床特征，将血浆置换、持续透析滤过吸附等一系列血液净化技术有机结合和系统集成，发展和创建了技术日臻完善的新型李氏人工肝Li-ALS（Li-NBAL3.0），实现了临床治疗方案系统化、技术操作标准化、治疗模块集成化。人工肝脏原理和疗法人工肝脏原理和疗法（一） Li-NBAL的发展和应用Li-NBAL3.0结合了血浆置换、吸附和滤过三大功能，能有效地替代主要肝脏功能，发挥血液净化的作用，使人工肝治疗更加规范化、标准化，简便了临床治疗流程，减少了血浆用量，提高了临床治疗效果，拓宽人工肝适应证和技术推广的适宜性。不仅如此，近年来随着研究的深入，Li-NBAL3.0在清除炎症介质、阻遏细胞因子风暴方面取得了良好的效果，在人感染H7N9禽流感、新冠病毒感染以及脓毒症等重症患者的救治上得到了较为广泛的应用。人工肝脏原理和疗法（二） Li-NBAL3.0系统的工作原理患者血液通过血浆分离器分离血浆，分离出的血浆先丢弃一部分，同时补充相应的新鲜血浆；等置换量剩余500ml左右开始将分离的血浆收集在双腔储液袋，继续补充新鲜血浆直至血浆置换治疗模块结束。双腔储液袋由一大一小两个袋体嵌套组成，形成了两个分离的腔体（内腔和外腔）用来储存血浆。外腔用来收集分离出来的肝衰竭血浆，内腔用来收集经血浆滤过和吸附净化后的血浆，解决了复杂治疗方式联合后体外循环容量过大这一问题，使得治疗更便捷、安全。人工肝脏原理和疗法（二） Li-NBAL3.0系统的工作原理两个腔体之间通过从内到外的单向活瓣连接，以避免外腔待净化血浆进入内腔。在双腔储液袋外腔收集的血浆用于血浆吸附滤过的循环介质，血浆通过高通量血滤器进行血浆滤过，滤过采用后稀释模式，然后依次经过血浆吸附器（大孔树脂、阴离子树脂、活性炭等），最终回到双腔储液袋的内腔，即为净化后的血浆。这部分血浆与同速率从内腔返回到主循环的血细胞汇合后再回到患者体内。人工肝脏原理和疗法（二） Li-NBAL3.0系统的工作原理因双腔储液袋在使用时保持悬挂状态，内腔储存的净化后血浆在重力作用下部分会自然地通过沟通内外腔的单向活瓣流到外腔，以保证内、外腔液面高度的基本一致。从内腔中流出的净化后血浆将与新分离的血浆混合，再次经过滤过及吸附过程，实现血浆的反复多次净化。因血浆净化循环的流速可达10倍于血浆分离的速度，所以通过液体流速差的机制构建，实现了患者的血浆在体外多次吸附滤过净化循环，形成高效循环通路，避免无效循环，使得血浆的净化效率大大提高，从而发挥更好的治疗效果。人工肝脏原理和疗法（三） Li-NBAL3.0系统的功能Li-NBAL3.0系统以小剂量血浆置换为基础，通过对置换过程中分离的血浆进行血浆吸附（阴离子树脂、活性炭等）、血浆滤过多次循环，补充少量新鲜血浆及白蛋白，同时全面清除血浆中各种毒素物质，能实现合成、解毒代谢和平衡功能。各功能介绍如下:人工肝脏原理和疗法（三） Li-NBAL3.0系统的功能1. 合成功能通过离心式血浆分离法或膜式血浆分离法选择性地从循环血液中除去病理血浆或血浆中的某些大分子致病物质同时补充白蛋白和凝血因子等有益物质，提高机体胶体渗透压、物质转运载体水平，改善凝血因子水平。人工肝脏原理和疗法（三） Li-NBAL3.0系统的功能2. 解毒代谢功能通过血浆吸附、血液/血浆滤过分别清除炎性介质、胆红素、血氨、芳香族氨基酸、内毒素等多种有害物质。血浆吸附使用血液灌流器，利用其吸附原理，通过分子间的正负电荷或范德华力相互吸引，或特异性配基与目标物质结合来清除血浆中的有害物质。灌流器填充物主要为阴离子树脂、中性大孔树脂、活性炭或树脂炭等，用来清除胆红素或芳香族氨基酸、酚类、短链脂肪酸等。人工肝脏原理和疗法（三） Li-NBAL3.0系统的功能2. 解毒代谢功能血液/血浆滤过是以对流方式清除血浆中的过量水分和有毒物质。术中血浆通过一个高通量血滤器，并利用负压泵造成一定的跨膜压使之以对流的方式滤过血液/血浆中的水分和溶质，尤其是以水溶性中分子物质的清除率高。人工肝脏原理和疗法（三） Li-NBAL3.0系统的功能3. 平衡功能通过血液/血浆滤过保持水、电解质、酸碱平衡。血液/血浆滤过没有再吸收功能，必须补充置换液维持水、电解质平衡。补充的方式可在滤器前输入（前稀释法）或滤器后输入（后稀释法），两者各有利弊。人工肝脏原理和疗法（三） Li-NBAL3.0系统的功能3. 平衡功能用各种血滤器进行对比研究发现：在相同的血流量和跨膜压力下，后稀释法的总溶质清除率总是大于前稀释法。前稀释法经过滤膜的血液已经过稀释，相对后稀释法不容易堵膜，但前稀释法所需的置换液的量要远大于后稀释法。因此，现在有多种血液/血浆滤过模式以交替或成比例的方法将前稀释法和后稀释法结合在一起。临床上可根据各医疗单位的实际情况，结合患者病因、病情及并发症，选择上述功能单独使用，也可以对各功能进行组合使用。人工肝脏原理和疗法（四） 其他非生物型人工肝1.MARS系统MARS系统在欧洲于1999年正式进入临床，是白蛋白透析、吸附以及普通透析的组合应用。MARS系统包括3个循环，即血液循环、白蛋白再生循环和透析循环，当血液流经MARSFLUX透析器时，白蛋白结合毒素及水溶性毒素被转运至白蛋白循环透析液；在白蛋白循环中，活性炭和树脂吸附柱联合吸附蛋白结合毒素和中、小分子毒素；最后通过透析循环纠正水、电解质和酸碱紊乱。人工肝脏原理和疗法（四） 其他非生物型人工肝2.普罗米修斯系统普罗米修斯系统是一个基于成分血浆分离吸附系统以及高通量血液透析的体外肝脏解毒系统。普罗米修斯系统采用Albuflow白蛋白可通透性膜，所有白蛋白及白蛋白结合毒物均经过该膜分离并进入一个包含有中性树脂吸附器及阴离子交换器的特殊吸附器进行解毒，解毒后的白蛋白再次入血并进入高通量血液透析器进行净化后返回体内。人工肝脏治疗适应证非生物人工肝治疗适用于各类存在致病物质或代谢障碍导致中间产物堆积的疾病患者。（1）各种病因引起的肝衰竭前、早、中期患者；晚期肝衰竭患者病情重、并发症多，应权衡利弊，慎重进行治疗，同时积极寻求肝移植机会。（2）终末期肝病肝移植前等待肝源、肝移植术后排斥反应及移植肝无功能、ABO血型不合者肝移植围术期脱敏治疗的患者。（3）严重胆汁淤积性肝病经内科药物治疗效果欠佳者、各种原因引起的高胆红素血症。人工肝脏治疗适应证（4）存在免疫系统失衡相关的组织损伤和“细胞因子风暴”的重症患者。（5）其他自身免疫性疾病，且疾病危重或者没有其他有效治疗手段时可采用人工肝治疗，如血栓性微血管病变、血栓性血小板减少性紫癜、视神经脊髓炎、自身免疫性神经系统疾病、结缔组织病等导致器官功能衰竭的患者。（6）代谢异常疾病，如家族性遗传性高胆固醇血症、高脂血症引起的急性重症胰腺炎、妊娠期高脂血症、妊娠急性脂肪肝等脂质代谢异常所致疾病的患者。（7）化学物