镇静药教学课件

Chapter13

Anxiolytics

&Hypnotics

抗焦虑药和催眠药

镇静药失眠(insomnia)

症状而非独立疾病睡眠质量下降失眠分类(1)按病程长短①暂时性失眠②短期失眠③慢性失眠(2)按病因分

原发性失眠症继发性失眠症§1IntroductionInsomniac（失眠者）2镇静药Insomnia,inabilitytofallorremainasleep

Struggletofallasleepatnight(initialinsomnia)

Wakeinthemiddleofthenightandstruggletofallasleepagain(middleinsomnia)

Wakeintheearlyhoursofthemorning,longbeforetheyneedtogetup(terminalinsomnia)

Insomniamayalsobechronic(nearlyeverynight)orintermittent(occasionalinsomnia)3镇静药失眠的诱因1环境因素强光、噪声2生活习惯因素睡前饮咖啡3躯体因素咳嗽、疼痛4精神心理因素焦虑、紧张5精神疾病焦虑症、抑郁症6药物原因咖啡因、阿托品7年龄因素

8与睡眠相关疾病睡眠呼吸暂停综合征

4镇静药AnxietyisthesenseofthreatthatdangerandbadeventsiscomingAnxietycanbethoughtofasconsistingofanxiousthinkingplusnervoustension

Mr.Anxiety

5镇静药焦虑症状，除烦躁不安、紧张焦虑、恐惧失眠等精神异常外，还出现植物神经功能紊乱，心悸、多汗，呼吸急促、尿频尿急等

焦虑障碍(anxietydisorders)广泛性焦虑障碍（GAD）社交焦虑障碍（SP）惊恐障碍（PD）强迫障碍（OCD）创伤应激障碍（PTSD）6镇静药Anxiolytics(抗焦虑药）：themedicineforreliefanxiety,tenseanddreadSedatives（镇静药）：themedicineforreducingactivityorexcitementandmakingsomedegreeofdrowsinesshypnotics（催眠药）=largedoesDrugsusedtoinducedrowsinessorsleeportoreducepsychologicalexcitementoranxietybenzodiazepines,barbituates,others7镇静药

Normal

RelieffromAnxiety_________

_________________

SEDATION(Drowsiness/decreasereactiontime)

HYPNOSIS

Confusion,Delirium(谵妄),Ataxia(共济失调)

SurgicalAnesthesia

Depressionofrespiratoryandvasomotorcenter inthebrainstem COMA

DEATH镇静药RespiratoryDepressionComa/AnesthesiaAtaxiaSedationAnxiolyticDOSERESPONSEBARBSBDZsETOHHypnosis镇静药RespiratoryDepressionComa/AnesthesiaAtaxiaSedationAnxiolyticDOSERESPONSEBARBSBDZsHypnosis镇静药1.nonrapideyemovement,NREM2.rapideyemovementsleep,REM

SleepcycleNREM：此时眼球不作转动,呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛与肌肉组织休整，恢复体力疲劳有关REM：眼动活跃、多梦、呼吸快、心率快、血压高、骨骼肌极度松弛与神经系统发育、记忆、恢复脑力疲劳有关Physiologicalsleep&pharmacologicalsleep11镇静药Pharmacologicalsleep一般镇静催眠药缩短REM,使NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长

长期用药停药后出现“反跳”

(bounce)现象，REM时间延长，患者主诉多梦、恶梦，无法停药，药物滥用(abuse)，产生依赖和成瘾(addiction)BlueBars:REM12镇静药镇静药

1.Drugabuse（药物滥用）持续地或偶尔过量用药，此用药与公认的医疗实践不一致或无关Severalconceptions

2.

Drugdependence（药物依赖性）由药物与机体相互作用造成的一种精神状态及身体状态，致使患者强迫性或定期使用该药，追求体验其精神效应及避免因停药所致的不适

同一人可以对一种以上药物产生依赖性14镇静药(1)physicaldependence

(身体依赖性

)亦称生理依赖和药物成瘾性。它是由于反复用药所造成的一种适应状态，当中断用药后产生一些强烈的身体方面的损害，即戒断症状（withdrawalsyndrome）(2)psychicdependence(精神依赖性)

又称心理依赖性和药物习惯性。产生愉快、满足的欣快感，并在精神上驱使用药者有周期性或连续用药的欲望，产生强迫性用药行为，以便获得满足或避免不适感它与身体依赖性不同之处在于断药后不出现戒断症状15镇静药3.drugtolerance（药物耐受性）

反复用药，机体对该药的反应减弱，药效降低，为获达原来相等的药效，必须加强用药剂量的现象

多数依赖性药物在反复用药过程中对药物效应产生耐受性16镇静药§

2

Benzodiazepines,BDZDiazepam地西泮（t1/2：30~60h） Triazolam三唑仑（t1/2：2~3h）

Nitrazepam

硝西泮（t1/2：6~8h）Lorazepam劳拉西泮Alprazolam阿普唑伦Nordiazepam去甲安定Halazepam哈拉西泮Clonazepam氯硝西泮Oxazepam奥沙西泮Prazepam普拉西泮苯二氮类17镇静药PharmacokineticsofBenzodiazepinesabsorbedwellfromGItractdistributedwidelysomealsogivenparenterallyallmetabolizedinliver,excretedprimarilyinurine18镇静药BiotransformationofBenzodiazepinesFromKatzung,199819镇静药地西泮奥沙西泮*氟西泮三唑仑氯氮唑去甲地西泮*地莫西泮*去甲氯氮唑*羟乙基地西泮*去烷基氟西泮*α-羟代谢物*结合物肾排泄

BZs生物转化过程

*为活性代谢物20镇静药EffectsofBenzodiazepinesReliefofanxietyandtensionSedative-hypnoticorsleepinducementeffectsAnticonvulsantactivitySkeletalmusclerelaxation21镇静药

1.Anxiolyticeffects抗焦虑作用

焦虑模型通过与边缘系统BDZ受体结合而实现边缘系统调节情绪反应，低剂量地西泮可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递用于:以焦虑为主的神经官能症。改善疲倦、失眠、心悸和胃肠功能紊乱Effectsandclinicalusages镇静药焦虑模型大鼠奖惩冲突实验（conflicttest

）大白鼠、灯光、竹杆、食物、电栅板▶条件反射：闪光→踩杆→食物（奖赏）▶破坏条件反射：闪光→踩杆→电击足部（惩罚）闪光→→（焦虑）▶小剂量地西泮：闪光→踩杆→抗焦虑镇静药2.Sedative-hypnoticeffects镇静催眠作用缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长睡眠时间。NREM与REM交替次数增多，对REM缩短不明显iv可使记忆暂时缺失，用于心脏电击复律前给药（因电击时会出现好多恐怖记忆）用于:失眠症、麻醉前给药、小儿夜惊、夜游症镇静药CHARACTERSCOMPAREDWITHBARBITURATES①治疗指数高②增加剂量亦无麻醉作用③反跳现象轻;夜惊、夜游症少④无肝药酶诱导作用⑤依赖性轻是常用的镇静催眠药25镇静药

3.Anticonvulsantandantiepilepticeffects抗惊厥,抗癫痫作用

小剂量即能有效对抗戊四唑，印防己毒素引起的惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散用于:辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒惊厥等地西泮对癫痫大发作，癫痫持续状态有效镇静药4.Skeletalmusclerelaxation

肌松作用可缓解动物去大脑僵直，减轻因大脑损伤所致的肌僵直机理：抑制脑干网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松用于:脑血管意外、脊髓损伤等所致肌强直；局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致肌痉挛27镇静药苯二氮受体分布:

皮层（最多）、边缘系统、中脑（次之）、脑干、脊髓（最少)。相似于γ–氨基丁酸（GABA）亚型受体GABAA的分布与配体-门控性Cl¯通道(ligand-gatedCl-channel)有关

Cl¯通道周围含有5个结合位点(GABA,BDZ,巴比妥类,印防己毒素，神经甾体化合物)

28镇静药GABAergicSYNAPSEGABAglutamateglucoseCl-GAD29镇静药地西泮的作用机制

BDZ

BDZ受体GABA受体调控蛋白变构

GABA激活GABAA受体GABA与受体亲和力增强

增加Cl-通道开放频度

Cl-内流细胞超极化

30镇静药一般剂量无毒，偶有头晕，思想不集中，嗜睡2.其他：偶有核黄疸，粒细胞降低，唾液、气管分泌增加，致畸（兔唇）1.中枢毒性：共济失调（步态不稳，定向不准，动作不协调）。反应与血药浓度有关Untowardeffects镇静药Untowardeffectsandattentions长期大剂量：耐受性、依赖性孕妇、哺乳妇忌用急性中毒：昏迷、呼吸抑制。

解毒药：氟马西尼(Flumazenil)——在BDZ受体部位竞争性拮抗地西泮等的作用镇静药硝西泮（nitrazepam）——中短效特点：口服吸收好，30分起效，维持睡眠6～8小时；醒后无明显后遗效应;兼抗癫痫作用艾司唑仑（estazolam，舒乐安定)——短效特点：吸收快，口服后20～60分钟入睡，维持5～8小时;副作用小；兼抗癫痫、抗惊厥作用氟西泮（flurazepam）——长效特点：与地西泮相似，镇静催眠作用较强。代谢物有活性，作用持久

Homologousseriesdrugs同类药物镇静药

Buspirone丁螺环酮/布司匹隆

absorbedrapidlymetabolizedtoatleast1activemetaboliteeliminatedinurineandfecesmechanismofactionunclearMaybeapartialagonistof5-HT1A

receptor用于抗焦虑和伴有焦虑的失眠、抑郁症，对恐怖症无效§3NewtypeSedativeandhypnoticdrugs34镇静药镇静催眠作用较强。失眠者服用后入睡快，睡眠时间长．增加深睡眠，睡眠质量高，醒后感觉良好。无肌松作用。不影响驾驶技能。常规剂量不产生耐受性。停药后无“反跳”现象同类药吉吡隆（gepirone）,依沙匹隆（ipsapirone），

噻斯匹隆（tiaspirone）等

35镇静药巴比妥类

§4Barbiturates

药物构效关系图镇静药BarbituratesPhenobarbital苯巴比妥Pentobarbital戊巴比妥Amobarbital异戊巴比妥Mephobarbital甲苯比妥Secobarbital司可巴比妥Aprobarbital阿普比妥Thiopentone硫喷妥“barbital”alwaysinthename37镇静药Oftenclassifiedaccordingtotheirrateofonsetordurationofactionlongacting(slowmetabolismandslowrenalexcretion)shorteracting(morerapidmetabolism)veryshortacting(redistributionfromCNStoothertissues)-e.g.barbitone,phenobarbital(巴比妥，苯巴比妥)-e.g.pentobarbital(戊巴比妥)-e.g.thiopentone(硫喷妥)

–rapidonsetofaction:10sinman(i.v.)i.v.injectionofthiopentonebloodothertissues-e.g.CNSwellperfused,lipidrichtissuesbloodBarbiturates38镇静药39镇静药PharmacokineticsofBarbituratesRapidabsorptionfollowingoraladministrationRapidonsetofcentraleffectsExtensivelymetabolizedinliver,however,therearenoactivemetabolites

Phenobarbitalisexcretedunchanged.Itsexcretioncanbeincreasedbyalkalinizationoftheurine40镇静药PharmacokineticsofBarbituratesIn