《化学药品上市后变更质量对比规范》

ICS 11.020FORMTEXT     CCSC00FORMTEXT     FORMTEXT     DBFORMTEXT32DB32/TXXXX—FORMTEXTXXXXFORMTEXT     化学药品上市后变更质量对比规范Specificationofqualitycomparisonforpost-approvalchemicaldrugsFORMTEXT     FORMTEXT     FORMDROPDOWNFORMTEXT     FORMTEXTXXXX-FORMTEXTXX-FORMTEXTXX发布FORMTEXTXXXX-FORMTEXTXX-FORMTEXTXX实施江苏省FORMTEXT市场监督管理局 发布DB32/TXXXX—XXXX化学药品上市后变更质量对比规范范围本文件规定了化学药品上市后变更质量对比研究（溶出曲线、杂质谱、关键理化指标等）的技术要求。本文件适用于化学药品上市后部分微小变更、中等及以上变更类别下应要开展的质量对比研究（溶出曲线、杂质谱、关键理化指标等）活动。规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。国家药品监督管理局（2022年第39号）《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）溶出曲线研究的问答》2022年11月7日发布《化学药物杂质研究的技术指导原则》国家药品监督管理局药品审评中心2005年3月18日发布《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》国家药品监督管理局药品审评中心2005年3月18日发布ICHM7（R2）《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》国际协调理事会（ICH）2023年4月3日发布ICHQ3A（R2）《新原料药中的杂质》国际协调理事会（ICH）2006年10月25日发布ICHQ3B（R2）《新药制剂中的杂质》国际协调理事会（ICH）2006年6月2日发布ICHQ3C（R8）《杂质：残留溶剂的指导原则》国际协调理事会（ICH）2021年4月22日发布ICHQ3D（R2）《元素杂质指导原则》国际协调理事会（ICH）2022年4月26日发布术语和定义下列术语和定义适用于本文件化学药品上市后变更post-approvalchangesofchemicaldrugs化学药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息等注册管理事项变更，以及药品生产许可证载明的许可事项和登记事项等生产监管事项变更。质量对比研究qualitycomparisonstudy通过选取合适的对照样品，采用合理、有效、可信的检测方法，对具有代表性的样品进行全面对比研究。关键理化指标keyphysicochemialproperties药品质量控制中与关键质量相关的物理性质和化学性质的指标，如颜色、熔沸点、粒径、晶型、含量、酸碱度、崩解（溶散）时限/溶出度/释放度等。基本要求对比项目4.1.1变更事项和质量对比研究结果决定变更管理分类。4.1.2质量对比研究中设置的对比项目应具有合理性、检测方法专属性及控制水平与当前技术要求符合性。4.1.3对比项目应涵盖当前国家标准中收载的检验项目，同时应当根据影响药品质量的关键属性以及当前技术要求，在内控质量标准中增加考察项目，如杂质谱、溶出曲线等，原料药还应考虑晶型、粒度等关键理化指标等安全性指标和影响制剂功能的指标。研究方法针对对比项目，根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，各项研究均应符合相关指导原则的要求。研究样品4.3.1应采用商业化生产规模样品，如果采用中试规模样品，应提供充分的依据。4.3.2选择变更前样品的代表批次，如临床试验批、BE批或其他代表性批次。4.3.3对于需要进行体内等效性研究的，建议选择参比制剂。4.3.4宜用变更后的产品与变更前的产品进行对比研究。4.3.5因各种原因无变更前产品，可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性。4.3.6无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究。4.3.7无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但应提供充足的理由和依据。4.3.8无法开展对比研究，则应参考针对新产品的要求进行研究申报。溶出曲线对比适用事项普通口服固体制剂、口服缓控释制剂、肠溶制剂等上市后变更中的以下情形：a)制剂处方中辅料/生产批量/生产工艺变更；b)制剂所用原料药的供应商变更；c)制剂生产场地变更；d)可能影响制剂关键质量属性的原料药的晶型、粒度等情况的变更；e)增加规格等。对比研究5.2.1选择方法研究方法应根据不同情况进行选择：a）国内已发布的个药指导原则规定了溶出曲线研究的，应按个药指导原则执行，个药指导原则未明确部分按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）溶出曲线研究的问答》执行；b）如变更前产品为基于生物药剂学分类系统等豁免生物等效性试验上市的药物，变更后仍应符合相关的豁免原则（如，ICHM9等）；c）注册标准中的溶出度检查方法应在注册上市时进行了科学的研究。优先选择注册标准中溶出度检测方法；有些上市较早的口服固体制剂的注册标准中没有溶出度检查项，申请人在进行变更时，应进行相应的研究，拟定合理的检测方法；d）受浓度梯度的影响，不同规格药物的体外溶出曲线可能不相似，如能够证明该结果仅与原料药的特性溶解度有关，与制剂的处方和工艺无关（如：参比制剂各规格间也存在类似的溶出曲线等），则可以在相同剂量下进行溶出曲线对比（如，采用2片5mg规格与1片10mg规格进行对比）。5.2.2选择溶出介质溶出介质的选择应符合以下要求：a）至少在三种溶出介质（0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸、pH4.5缓冲液、pH6.8缓冲液）中进行研究；b）如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，应增加在标准介质中的溶出曲线研究；c）对于溶解度受pH值影响较大的药物，还应在更多种pH值的溶出介质中进行考察。溶出介质的配制建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行；d）某些标准介质中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余介质通常不建议添加表面活性剂，应提供不加表面活性剂的溶出曲线研究数据，并进行相似性评估。如变更前后溶出曲线不相似，应考虑进行生物等效性研究。e）肠溶制剂的溶出介质：可先在0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸中考察2小时，然后再在pH6.8缓冲液中考察药物释放情况。另外，还建议考察在pH4.5介质中的释放情况。如标准介质与以上介质不同，应增加在标准介质中的溶出曲线研究。5.2.3选择溶出介质的体积、温度建议溶出介质的体积采用900ml或更少（建议使用注册标准所选择的体积，若体积不符合应说明理由，温度为37±0.5℃。5.2.4选择装置及转速可采用篮法，转速为每分钟100转，或桨法，转速为每分钟50转。如在桨法每分钟50转观察到高变异或堆积效应，推荐使用篮法每分钟100转。如经过充分论证，也可考虑使用其他方法（例如，使用沉降篮或其他适当方法）解决堆积效应等问题，应提供全部的试验结果。某些标准介质的转速可能与以上不同，除标准介质外，其余介质通常不建议调整转速。5.2.5选择样品数量每次溶出曲线测定样品应使用至少12个制剂单位；5.2.6取样点选择应在完全相同的条件下对变更前后样品的溶出曲线进行测定，两条曲线的取样点应相同。a）可选择有代表性的取样点，如：在5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟取样（建议可根据产品特性选择），或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台（溶出平台是指连续三个时间点任意两点之间溶出量相差不超过5%，如连续三个时间点溶出量均在30%-35%之间）；b）15分钟及注册标准中的取样时间为必须的取样点，高溶解性药物首个取样点不超过10分钟；c）对于缓控释制剂，可选择有代表性的取样点，如在1、2、4小时取样（或可根据产品特性选择适宜的取样点），4小时后每间隔2小时取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直至药物释放80%以上或达到溶出平台；d）对于肠溶制剂，可在0.1mol/L盐酸或pH1.2盐酸中考察2小时，在缓冲液中5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟取样（建议根据产品特性选择），或采用其他适宜的时间间隔取样，直至药物释放80%以上或达到溶出平台。5.2.7溶出曲线相似性计算应采用所有的取样点数据进行计算，不应挑选数据（例如，跳过一个取样点的数据选择后面的取样点数据），同时应符合计算相似性的要求，并论证其合理性。a）当采用非模型依赖的相似因子法计算相似性时，药物溶出量超过85%的取样点或平台期取样点不超过一个，即两个样品中任何一个样品的溶出量超过85%或达到平台期后，不再计算后面的取样点数据。第一个取样点的溶出量相对标准偏差不超过20%，其余时间点的溶出量相对标准偏差不超过10%；b）当受试制剂和参比制剂在15分钟溶出量均≥85%时，无需进行f2的比较；c）当批内药物溶出量的相对标准偏差不符合非模型依赖的相似因子法的要求时，可采用非模型依赖多变量置信区间法、f2bootstrap法、模型依赖法等方法计算相似性，取样点规则同上。对比结果5.3.1当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。5.3.2当受试制剂和参比制剂在15分钟的溶出量均≥85%时，可认为溶出曲线相似。5.3.3当采用其他方法计算相似性时，应在使用时给予充分论证，并符合相似性要求，如采用非模型依赖多变量置信区间法，受试制剂的置信区间上限小于或等于参比制剂的相似性限度等。杂质谱对比适用事项适用于以下情形：a）原料药生产工艺/生产批量变更；b）制剂处方中辅料/生产工艺/生产批量变更；c）制剂所用原料药的供应商变更；d）原料药或制剂的生产场地变更；e）增加规格等。对比研究6.2.1选择方法研究方法应根据不同情况进行选择：a）杂质控制方法不变。当变更前后的杂质控制方法不发生改变时，对变更前的杂质检测方法经过方法学验证或确认后，可直接用于杂质质量对比分析；b）杂质控制方法有变更。当变更前后杂质控制方法发生改变时，首先应对检测标准进行全面比对，说明检测方法的差异点，并说明变更的理由。譬如工艺及合成路线变化带来的残留溶剂控制、工艺杂质控制不一致等。其次，应进行试验比较研究，说明新方法经验证或确认不但能较好的控制变更后产品质量，也能对变更前样品中主要杂质（特别是降解杂质和/或毒性杂质）进行很好的检测；c）无杂质控制方法。有些上市较早的产品在法定标准中无杂质控制项目的，原则上申请人在进行变更时，应进行相应的研究，拟定合理的杂质检测方法，并依据变更前多批次样品数据制定合理限度。对于杂质检测方法的建立及方法学验证宜参考有关指导原则和技术要求。6.2.2选择样品数量变更前后样品选择如下：变更前：按相关的指导原则或技术要求进行检测的1~3批样品，如标准中无杂质控制规定，也可对变更前多批次样品进行检测，并统计杂质范围；变更后：按相关的指导原则或技术要求进行检测的1~3批样品。对比结果当对比研究结果符合以下条件时，可认为杂质谱一致：a）变更后已有杂质及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；b）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及ICHQ3C等的有关规定；c）合成/工艺路线带来的杂质/残留溶剂差异应有专门的说明，新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICHQ3A等规定的鉴定限度；d）新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICHQ3D等的有关要求；e）致突变杂质按照ICHM7进行考察，必要时进行控制。关键理化指标对比适用事项适用于以下情形：原料药生产工艺/生产批量变更；制剂处方中辅料/生产工艺/生产批量变更；制剂所用原料药的供应商变更；原料药或制剂的生产场地变更；增加规格等。对比研究7.2.1确定指标应根据各变更事项，确定关键理化指标：a）对于原料药，关键理化指标包括性状、含量等项目根据药品质量属性、品种性质，另考虑选择熔点、粒径、晶型、吸湿性等项目。b）对于固体制剂，关键理化指标包括性状、崩解（溶散）时限/溶出度/释放度、水分/干燥失重、粒度、均匀性、含量等项目。c）对于液体制剂，关键理化指标包括性状、澄清度、pH值、相对密度、含量等项目。d）对于注射剂，除考虑以上项目外，还应考虑可见异物、不溶性微粒、渗透压等安全性指标。e）其它剂型，应根据各剂型的特殊性，参照有关指导原则和技术要求考察相关的理化指标。7.2.2选择样品数量变更前后样品选择如下：a）变更前