非酒精性脂肪肝的中医药治疗

非酒精性脂肪肝

的中医药治疗非酒精性脂肪性肝病的基本概念非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪性脂肪变为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH)和肝硬化。关键病理因素：胰岛素抵抗、遗传易感性等相关危险因素：肥胖、糖尿病等当前我国酒精性脂肪肝(ALA)患病率(4.5%-15%)居高不下，而非酒精性脂肪肝(NAFLD)患病率不断升高，达14%~24%，并且5%一10%的患者在5-10年内发展成为肝硬化。国外1515例肥胖相关性脂肪肝肝活检荟萃分析显示5%-63%有炎症，29%有肝纤维化，3%有肝硬化。

中国中西医结合杂志2007，27（4）：293~295脂肪肝脂肪性肝炎肝硬化肝细胞癌？NAFLD诊断标准

[非酒精性脂肪性肝病诊疗指南-中华肝脏病杂志2006，14（3）：161]凡具备下列1-5项和第6或第7项中任何一项即可诊断为NAFLD无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周﹤140g，女性每周﹤７０g。除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。治疗原则防治伴发疾病/相关危险因素坚持基础治疗：行为纠正、饮食调整及运动改善IR减少氧应激抗炎症/细胞因子减肥调脂剂抗肝纤维化终末期肝病治疗:肝移植难点!NAFLD最常见的3个相关因素是肥胖、血脂紊乱和糖尿病，这3个因素与高血压、动脉粥样硬化、冠心病等均属于代谢综合征的范畴“共同土壤”是胰岛素抵抗及其继发的糖、脂代谢紊乱单纯性脂肪肝可通过成脂性改变，加剧胰岛素抵抗，促进2型糖尿病和动脉粥样硬化的发生和发展。由此可见，NAFLD是一复杂的、系统性的代谢性疾病，很难针对某一靶点设计出理想的治疗药物，这是现代医学目前仍缺乏理想治疗药物的原因之一。中医对脂肪肝病因病机认识病因：

1饮食失节，损伤脾胃

营养性因素（如营养不良、肥胖症）化学性损伤因素（如酒精、肝损害药物）

2情志内伤，肝脾不调

精神心理和社会因素3久病失调，精血亏损

内分泌代谢因素（糖尿病、高脂血证、高血压等）遗传因素病机基本病机：1、肝失疏泄，气机不畅，肝血瘀滞；2、脾失健运，湿邪内生，痰浊内蕴；3、肾精亏损，阴伤气弱，痰瘀凝滞；病理基础：痰凝、气滞、血瘀、涉及脏腑：肝（胆）、脾、肾症候特征：本虚（脾气虚、肝肾亏损）标实（痰、气、血瘀结）脂肪肝的中医辩证论治

主要证型：痰瘀互结证49.00%肝郁脾虚证17.05%湿热内蕴证11.71%气滞血瘀证3.89%肝肾亏虚证3.62%（1）痰瘀互结证临床表现：胁肋刺痛或胀痛，乏力，脘腹痞闷，胁下痞块，舌胖紫暗，苔白腻，脉细涩。治法：化痰消瘀。方药：莱菔子、姜半夏、泽泻、柴胡、郁金、生山楂、丹参、草决明、海藻、虎杖、枳壳、姜黄等。中成药①山楂内消丸：化痰消瘀，化湿和胃②大黄蜇虫丸：活血破瘀，通经消痞。（2）肝郁脾虚证（３）湿热内蕴证（４）气滞血瘀证临床表现：胸胁刺痛或胀闷，走窜疼痛，或胁痛拒按，妇女可见经闭或痛经，经色紫暗，夹有血块等，舌紫暗或见瘀斑，脉涩。治法：行气活血。方药：复元活血汤加减。柴胡、当归、泽兰、丹参、赤芍、郁金、香附、枳壳、川芎、姜黄、山楂、虎杖、牛膝、甘草。中成药：丹参片：活血化瘀。（５）肝肾亏虚证临床表现：胁肋隐痛，腰膝酸软，头晕耳鸣，失眠，或午后潮热、盗汗，舌红少津，脉虚细或细数。治法：补益肝肾。方药：一贯煎合六味地黄汤加减。北沙参、枸杞子、当归、熟地黄、麦冬、山茱萸、丹参、白芍、陈皮、决明子、泽泻、山药、山楂。中成药六味地黄丸壳脂胶囊：壳聚糖、丹参、制何首乌、茵陈、牛膝）。SFDA批准，2005年12月上市。胆宁片：为胆道疾病药物。近年上海龙华医院、上海第一人民医院等多中心临床研究证实对脂肪肝治疗有效。

脂肪肝治疗的有效中成药名医名方

十二、化痰祛瘀降脂汤（缪惠娟）组成：茯苓，陈皮，柴胡，生山楂，泽泻，何首乌，决明子，丹参，郁金，制大黄。主治：脾虚痰湿型脂肪肝。十三、降脂益肝汤（蒋森）组成：泽泻，生首乌、草决明、丹参、黄精，生山楂，虎杖，大荷叶。主治：湿阻气化，瘀血阻络型脂肪肝十四、清肝化滞汤（陈伯咸）组成：柴胡白芍，金钱草，浙贝母，鸡内金，茯苓，枳实，郁金，莱菔子，香附，丹参，黄芪，山楂，陈皮。主治：肝郁气滞兼痰湿内停型脂肪肝。十五、加味温胆汤（李伯农）组成：陈皮，茯苓、山楂、丹参，半夏、竹茹、枳壳，荷叶。主治：痰湿内停型脂肪肝。部分治疗专方及经验报道单味中药或有效组分药理研究

20世纪80年代，在对许多中草药抗高脂血症药理研究的同时，发现不少中药也具有抗脂肪肝的作用，如人参、泽泻、山楂、郁金、姜黄、首乌、杞子、决明子、茵陈等。90年代起则进一步开展了中药抗脂肪肝药效学和机理的研究。人参绞股兰何首乌丹参枸杞子当归灵芝绿茶及其茶多酚泽泻提取物甘草甜素壳聚糖大豆异黄酮…….等迄今已报道的对实验性脂肪肝有效的单味中药或成分:中药治疗脂肪肝的有效性

（临床和动物实验证据）临床观察证据--健脾活血方治疗脂肪肝何东仪，胡义扬，薛惠明，刘平，刘成.健脾活血方治疗脂肪肝的临床疗效观察.中国中西医结合消化杂志，2001；9（1）：35～37健脾活血方治疗后患者B超积分变化

组别n 治疗前 治疗后 治疗组 52 8.48±2.82 5.46±2.89***

对照组 24 7.46±3.72 5.88±3.90 祛湿化瘀方对实验性脂肪肝的治疗作用模型组祛湿方组甘乐组正常组正常组模型组祛湿方组甘乐组祛湿方对单纯高脂饮食诱导的

大鼠脂肪肝的防治作用

正常祛湿方甘乐正常组×4200模型组×4200祛湿方组×4200甘乐组×4200模型组×1250祛湿方组×1250祛湿方对单纯高脂饮食诱导的

大鼠脂肪肝的防治作用

正常组模型组甘乐组祛湿方祛湿方对单纯高脂饮食诱导的

大鼠脂肪肝的防治作用

大幅度降低肝组织TG含量显著降低肝组织FFA含量***祛湿方对四氯化碳高脂低蛋白诱导的脂肪肝模型的防治作用正常组模型祛湿方组甘乐组各组大鼠肝组织脂肪变性，油红染色，×400

正常模型祛湿方甘乐油红0染色，×400

HE染色，×400

祛湿方对四氯化碳高脂低蛋白诱导的脂肪肝模型的防治作用显著降低肝组织TG含量大幅度降低肝组织r-GT活性显著降低血清ALT、AST活性大幅度降低肝组织FFA含量************祛湿化瘀方显著降低模型大鼠肝组织TNFα蛋白表达和血清TNFα含量TNF-α(25KD)GAPDH

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P-IκB(40KD)GAPDHWestern印迹法。1-3分别为正常组、模型组、祛湿化瘀方组。

#P<0.05,vs正常组；*P<0.05,vs模型组.FFA诱导的炎症细胞因子引起肝损伤通路肝细胞TGFFABaxctsbNTNF-αIκB

IκBdegradation溶酶体渗透NF-κB脂肪性肝病“FFA-ctsb-TNFα”通路及祛湿化瘀方的干预FeldsteinA.E.,Hepatology,2004,40:185-194.作用6h后正常组、模型组添加10%正常大鼠血清，药物组添加５%、10%药物血清添加FFA作用24hHepG2HepG2FFA24h上清炎症细胞因子释放：TNF-α、ＡＬＴ、ＬＤＨ

蛋白表达：TNF-α、p-IκB、ctsb基因表达：TNF-αmRNA、ctsbmRNActsb定位表达：HepG2细胞内TG沉积：细胞内TG含量电镜超微结构脂滴变化脂肪油红染色变化含血清MEMFFA刺激后HEPG2细胞脂肪沉积及药物干预作用

×2550×600010%正常大鼠血清组FFA+10%正常大鼠血清组FFA+5%祛湿化瘀方药物血清组

FFA+10%祛湿化瘀方药物血清组

祛湿化瘀方药物血清对FFA刺激的HEPG2细胞TNFα、

P-IκB、ctsb蛋白表达的影响TNF-α(25KD)GAPDH注：1-4分别为10%正常大鼠血清组、FFA+10%正常大鼠血清组、FFA+5%祛湿化瘀方药物血清组、FFA+10%祛湿化瘀方药物血清组。１２３４P-IκB(40KD)GAPDHctsb(30KD)GAPDH

不同浓度药物血清对HEPG2细胞

TNF-α分泌量的影响祛湿化瘀方药物血清对FFA刺激的HEPG2细胞TNFα和ctsb基因表达的影响TNF-αβ-actin１２３４注：1-4分别为10%正常大鼠血清组、FFA+10%正常大鼠血清组、FFA+5%祛湿化瘀方药物血清组、FFA+10%祛湿化瘀方药物血清组。（ΔΔP<0.05，vs正常组；*P<0.05，**P<0.01vs模型组）ctsbβ-actin

小结

近10年来,脂肪性肝病的中医药治疗已得到较广泛的临床实践,已取得相当的经验性积累。各地不少临床观察证实疗效较理想，相应的新药研究已成热点。限于发展阶段及其某些条件的限制，虽然目前多中心随机双盲对照的严密设计的大宗病例观察报道还少见，但总体前景看好。我们的实验研究表明中医药对脂肪性肝病的防治不仅有效，而且疗效相当理想。针对我国脂肪肝发病率的不断提高，我们应抓住机遇，把中医药治疗脂肪性肝病的研究工作提高到一个新的层次。

有关问题的一点思考

1、加强临床疗效判定的科学性，严谨性。问题：目前临床研究大多停留经验报道水平和阶段有些报道的诊断入选标准和疗效指标选择不当还很少有严格的随机双盲的研究。建议：严密设计，注意入选病例的临床分类和可比性。建议结合观察肝脏/脾脏的CT值的比值来判定疗效。争取2次肝活检的病理观察。在临床总结有效病例时，要重视无效病例的分析。2、重视脂肪性肝病中医病机演变的深入研究

脂肪肝产生也有很多不同的因素，比如营养过甚或营养不良。由此可见，中医病机也可能是一个阶段性的演变过程，不同病因也可能有病机和证方面的差异。这需要在今后临床研究中扩