女性生殖内分泌基础

女性生殖内分泌基础郁琦北京协和医院妇产科内容生殖轴月经周期女性一生各期生殖轴下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？下丘脑-垂体下丘脑与腺垂体之间通过垂体门脉系统联系下丘脑的一些神经元既能分泌激素（神经激素），又保持典型神经细胞功能能分泌肽类激素的神经分泌细胞称为肽能神经元GnRH促进腺垂体合成与释放促性腺激素下丘脑释放GnRH的特脉冲式释放，因而造成血中LH与FSH浓度也呈现脉冲式波动促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasinghormone,GnRH,LRH）是十肽激素，其化学结构为：（焦）谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘-NH2FSH、LH

FSH:糖蛋白激素分子量33000刺激卵泡发育最主要的激素、促进雌激素的分泌

LH:糖蛋白激素分子量28000刺激排卵、维持黄体功能，促进雌孕激素的分泌FSH的作用早卵泡期募集卵巢内窦状卵泡群促使分泌卵泡液使卵泡生长发育激活颗粒细胞芳香化酶，促使E2合成与分泌参与调节优势卵泡的选择与进一步发育低水平时促使非优势卵泡的闭锁退化LH的作用卵泡期：为E2的合成提供底物－雄烯二酮排卵前：血LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵黄体期：低水平LH支持黄体的功能，促使P及E2的合成分泌垂体Gn分泌的调控受下丘脑GnRH及卵巢雌、孕激素的综合调控卵巢雌激素对垂体有正、负反馈的双重调节作用负反馈绝经后雌激素水平低落，LH、FSH水平高补充雌激素后，LH、FSH释放受抑制正反馈：晚卵泡期，一定浓度雌激素的作用下，形成血清LH和FSH高峰雌、孕激素的合成卵巢在FSH和LH的作用下分泌甾体类激素——雌激素和孕激素

胆固醇孕烯醇酮17α-羟孕烯醇酮孕酮17α-羟孕酮脱氢表雄酮雄烯二酮睾酮雌二醇雌酮5途径4途径性激素生物合成途径雌激素合成的两种细胞两种促性腺激素学说胆固醇雄烯二酮睾酮雄烯二酮睾酮雌酮雌二醇芳香化酶卵泡膜细胞颗粒细胞LHFSH由卵巢的卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH和LH的共同作用下完成。雌激素合成双氢睾酮睾酮17

雌二醇17

羟孕稀醇酮17

羟孕酮11去氧皮质醇皮质醇孕烯醇酮孕酮11去氧皮质酮皮质酮醛固酮类固醇生物合成途径和相关酶17

羟化酶21

羟化酶11

羟化酶5

还原酶芳香化酶17、20碳链裂解酶胆固醇去氢表雄酮雌酮雄稀二酮雌激素雌二醇（E2）是体内发挥雌激素活性的主要雌激素从青春前期起，卵巢合成与分泌E2量逐渐增加。在达到20pg左右，启动女性生殖器官及第二性征发育在育龄期（HPO轴成熟期）卵巢合成和分泌的E2占全身总量的95％女性一生雌激素水平的改变雌激素为维持生殖能力，需要周期性的高水平雌激素和孕激素雌激素育龄期 每日产生60－600μgE2绝经后 每日产生15－25μgE2雌激素的代谢雌激素在血中大部分与性激素结合球蛋白（SHBG）或白蛋白结合，游离部分仅占1～3％雌激素及甲状腺素促进SHBG的合成，雄激素则起相反的作用雌激素的代谢雌二醇和孕酮主要在肝降解，雌三醇是雌二醇主要代谢产物雌三醇亦有雌激素作用，其作用强度远小于雌二醇但大于雌酮代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外雌激素的全身作用骨骼大脑眼睛牙齿血管舒缩症状

心脏乳房尿道结肠皮肤雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用雌激素主要生理作用生殖功能周期性变化，与垂体Gn的正负反馈高浓度 非生殖功能性征发育——低浓度雌激素器官生理功能——持续性低浓度雌激素——促进第二性征的发育促进乳腺发育使全身脂肪和毛发分布具有女性特征音调较高骨盆宽大，臀部肥厚量增多水份盐类及糖蛋白增加拉丝度好涂片有羊齿状结晶有利于精子的存活及穿透雌激素生理功能输卵管：促进输卵管肌层发育及收缩使管腔上皮细胞分泌增加及纤毛生长阴道：促进阴道粘膜增厚及成熟，角化细胞增多细胞内糖元储存在乳酸杆菌的作用下使阴道pH值呈酸性外阴：促使大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积卵巢：雌激素可能调节卵母细胞胞浆的成熟、促进颗粒细胞的增殖与分化下丘脑垂体：雌激素对下丘脑垂体有正、负反馈的双重调节作用雌激素与阴道上皮正常雌激素水平雌激素缺乏雌激素对泌尿系统的生理功能膀胱及尿道：增加黏膜厚度、肌层张力及功能的完整性增加盆底组织的弹性雌激素对乳腺的生理功能促使乳腺基质及腺管的生长发育，乳晕着色通过刺激垂体泌乳素的分泌，促进乳汁生成雌激素的代谢功能促进肝内多种蛋白质(SHBG，CBG，肾素底物等)的合成促使体内脂肪呈女性分布通过肝脏改善血脂成份糖代谢雌激素对骨骼的功能儿童期雌激素能促进长骨生长，加速骨成熟，使骨垢闭合成年期直接促进成骨细胞功能，抑制破骨细胞分化及功能,抑制骨吸收及骨转换促进1,25(OH)2维生素D的生成，增加肠钙的吸收促进降钙素的合成与分泌保持骨量雌激素对心血管系统的功能改善血脂成份抑制动脉壁粥样硬化斑块的形成扩张血管，改善血供维持血管张力，保持血流稳定雌激素对大脑的生理功能雌激素对皮肤的生理功能雌激素能使真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢使表皮增殖，弹性及血供改善孕激素代谢由排卵后的黄体合成孕酮在血中约有48%与CBG结合，约有50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型主要在肝降解孕二醇是孕酮的主要降解产物代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外孕激素的生理作用孕酮受体含量受雌激素调节，其绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥孕激素的生理作用孕激素的生理作用兴奋下丘脑体温调节中枢：女性基础体温在排卵前先出现短暂降低而在排卵后升高0.5℃左右，并在黄体期一直维持在此水平上临床上常将这一基础体温的双相变化，作为判定排卵的标志之一代谢作用：促进水钠排泄

卵巢的主要生理功能月经及月经周期月经正常月经周期的临床表现周期平均为31天，范围21～35天经期平均为5天，范围为3～7天失血量，平均约35ml，范围为20～60ml经期第2～3天最多经血色鲜红或稍暗，粘稠而不易凝固可产生下腹坠胀、腰骶部酸胀感觉月经周期的起止日期月经来潮的第一天为本次月经周期的第一天下次月经来潮的前一天，为本周期的最末一日月经的成分血成分：70％来自血管出血5％来自细胞渗出25％来自静脉破裂回流细胞成分：内膜组织碎片，血管与基质组织液内膜出血机制血管收缩假说（VasoconstrictorHypothesis)Markee的研究（1940）：出血改变主要在内膜层血管收缩物质前列腺素内皮素炎性假说（InflammationHypothesis)Finn（1986）在80年代中期提出炎症的特征：组织水肿，募集炎性细胞到局部与释放炎性前细胞活素月经出血是炎症过程1 14 28基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜卵泡黄体雌激素孕激素FSHLH月经 卵泡期 排卵期 黄体期月经天数卵巢功能在月经周期中的变化卵泡期：一批新卵泡被征集、生长最后发育成为成熟卵泡排卵期：卵母细胞最后发育成熟并发生排卵黄体期：黄体形成，并产生和分泌性激素为着床做准备早卵泡期血清FSH水平升高卵巢内一组窦状卵泡群被募集中、晚卵泡期被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的卵泡，优先发育成为优势卵泡优势卵泡分泌的E2，反馈抑制垂体FSH的分泌，使其它卵泡退化优势卵泡的体积增大，颗粒细胞越多，E2水平越高排卵期卵母细胞排出、受精及转运卵巢输卵管黄体期黄体的转归如未孕，黄体14±2天后退化，机制不明，退化的黄体逐渐转变为纤维组织，即白体黄体退化使血内E2、P水平下降，内膜脱落，月经来潮FSH水平又升高，新的卵巢周期开始若妊娠，黄体在hCG作用下转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化月经周期中阴道粘膜的周期性变化排卵前，阴道上皮在雌激素作用下阴道上皮增厚底层细胞增生，逐渐演变成中层与表层细胞，使，表层细胞出现角化细胞内富含糖原糖原经阴道杆菌的作用分解成乳酸排卵后表层细胞脱落月经净后，量很少，随着雌激素水平的升高排卵期分泌量增加，粘液稀薄、透明、拉丝度大排卵后，孕激素的作用，分泌量减少，质地粘稠，拉斯度差卵细胞的储备卵原细胞卵母细胞出生青春期绝经数目（百万〕卵原细胞的发生孕周卵巢内卵泡数目的变化卵细胞的凋亡（卵泡闭锁）胎儿5-6月起，在卵泡生长发育各期的同时，卵泡闭锁的过程也在进行99.9％的卵细胞凋亡，机制不明闭锁后的卵泡内被纤维组织代替，基底膜外的卵泡内膜细胞却肥大，衍变为间质细胞，在LH刺激下仍能生成雄激素至几乎所有卵泡凋亡时即进入绝经围绝经妇女的雌激素变化由于卵巢功能衰退，雌激素分泌逐渐减少绝经过渡期早期雌激素水平呈波动状态绝经过渡期雌激素水平呈逐渐下降趋势绝经后卵巢不再分泌雌激素围绝经妇女的孕激素变化绝经过渡期卵巢尚有排卵功能，但因卵泡期延长，黄体功能不全，导致孕酮分泌减少绝经后无孕酮分泌围绝经妇女的雄激素变化围绝经期雄激素水平基本保持不便，部分可有一过性游离睾酮水平升高绝经后雄激素来源于卵巢间质细胞及肾上腺，总体雄激素水平逐渐缓慢下降围绝经妇女的促性腺激素变化绝经过渡期FSH水平逐渐升高，呈波动型，LH可在正常范围，但FSH/LH仍＜1绝经后垂体释放FSH和LH增加，FSH升高较LH更显著，FSH/LH＞1FSH绝经后2-3年达最高水平，约持续10年，然后下降围绝经妇女的催乳素变化绝经过渡期由于雌激素具有肾上腺能耗竭剂的功能，可抑制下丘脑分泌催乳激素抑制因子（PIF），使催乳激素水平升高绝经后由于雌激素水平下降，下丘脑分泌PIF增加，使催乳激素浓度降低