中药五味子成分药物代谢和药代动力学研究

脂肪肝及其治疗中国人民解放军第三〇二医院刘丽萍主任药师1第一部分什么是脂肪肝主要内容引起脂肪肝的危险因素脂肪肝需要治疗吗第二部分第三部分脂肪肝的治疗措施有哪些第四部分第五部分药物治疗脂肪肝的主要目的主要内容脂肪肝患者的降脂药物治疗降血脂药物的用药指征有哪些第六部分第七部分他汀类药物降脂治疗注意什么第八部分第九部分得了脂肪肝应注意什么4脂肪肝是脂肪性肝病的简称，是一种遗传-环境-代谢应激相关性疾病。肝脏内的脂肪含量超过肝脏重量(湿重)的5%，光镜下每单位面积见＞30%的肝实质细胞出现脂肪变，称为脂肪性肝病(fattyliverdiseaseFLD)，即称为脂肪肝。脂肪肝不是一个独立的疾病，它是由多种因素或疾病引起的肝细胞内脂肪过度堆积的代谢性疾病，是肝纤维化和肝硬化疾病的过渡阶段。第一部分

什么是脂肪肝？5

广义的定义：

脂肪肝是遗传－环境－代谢应激相关因素所致的。以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。第一部分什么是脂肪肝？相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等脂肪肝的分类

根据引起肝细胞脂肪变和肝脏脂肪浸润的原因不同，脂肪肝可分为：酒精性脂肪肝（AFLD）非酒精性脂肪肝（NAFLD）特殊类型的脂肪肝

脂肪肝脂肪肝的分类是指除过量饮酒和其他明确的肝损伤因素外，弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合症（以下我们提及的脂肪肝主要是指非酒精性脂肪肝）非酒精性脂肪肝（NAFLD）非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝硬化和肝细胞癌非酒精性脂肪肝8脂肪肝现状正常肝脏脂肪肝我国各类脂代谢紊乱疾病约3亿人，患病率25%脂肪肝成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，患病率达15%左右在我国经济发达地区，有望成为慢性肝病的首发原因。脂肪肝已经成为全球重要的公共健康问题之一

脂肪肝：非酒精性脂肪肝为主(90%左右)脂肪含量>5%或1/3肝细胞脂肪变8脂肪肝现状

全世界脂肪肝发病率不断攀高，为欧美国家的第一大肝病。我国脂肪肝的患病率迅速增长，且呈低龄化和大众化趋势。脂肪肝已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，患病率达到15%左右。910第二部分引起脂肪肝的危险因素引起脂肪肝的危险因素包括：

高脂肪高热量的膳食结构；多坐少动的生活方式；胰岛素抵抗（IR）；代谢综合征的一些组分(如肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)

非酒精性脂肪肝是代谢综合症累及肝脏的表现，肥胖、高甘油三酯血症和2型糖尿病是脂肪肝的主要危险因素

脂肪肝的流行主要与肥胖症的患病率迅速增长密切相关11第二部分引起脂肪肝的危险因素脂肪肝的其他危险因素还包括：

老龄化、教育程度低、家庭收入高、体力活动少、含糖饮料和脂肪摄入多、进食总量过多过快、呼吸睡眠暂停综合症、近期体重增加和腰围增粗，以及肥胖、糖尿病和脂肪肝家族史脂肪肝的发病年龄存在性别差异：

男性患病高峰（40～49岁）较女性早（50岁以上）

我国是病毒性乙型肝炎大国，脂肪肝可以与病毒性肝炎合并存在在西方国家和日本，脂肪肝主要与丙型肝炎并存事实上，慢性乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染患者的肝脂肪变主要与肥胖和代谢紊乱有关，而与病毒无关。对于低病毒载量（HBVDNA）的慢性乙型病毒感染者，脂肪肝是血清转氨酶增高的常见原因12第三部分脂肪肝需要治疗吗脂肪性肝病的危害不仅限于肝脏损害，如相关肝硬化和肝细胞癌，导致肝病的残疾和死亡；而且与糖尿病、代谢综合症以及相关心脑血管事件密切关联我国大多数脂肪肝患者处于亚临床状态，脂肪肝的危害并没有引起足够的重视。加强健康教育，提高对脂肪肝危害性的认知，提高患者的就诊率，期望能在疾病的早期阶段发现问题，并进行及时的干预。积极有效地治疗脂肪肝具有明显的临床意义。13第三部分脂肪肝需要治疗吗非酒精性脂肪肝患者，其肝病进展速度主要取决于初次肝活检病理组织学类型。单纯性脂肪肝（NAFL）进展很慢，预后也比较好，随访10～20年肝硬化的发生率低（0.6%～3%）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者进展为肝硬化者高达15％～25％，可出现肝功能衰竭甚至肝癌等并发症。年龄>50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和进展性肝纤维化的危险因素脂肪肝进展14第三部分脂肪肝需要治疗吗从某种意义上讲，脂肪病患者的心脑血管疾病对于预后的意义，甚至超过了肝脏病变本身。脂肪肝的发生与代谢综合征（metabolicsyndrome，MS）密切相关。非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的心脑血管发病率显著高于普通人群，总病死率也显著高于普通人群，其中前三位的主要死因为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化。随着我国经济的迅速发展和生活水平的提高，肥胖症和代谢综合征的增多，非酒精性脂肪肝患病率亦逐渐上升。同时，由于社会的老龄化，会使非酒精性脂肪肝长期慢性发展，进而可导致心脑血管疾病和终末期肝病的出现。积极有效地治疗脂肪肝具有明显的临床意义。糖尿病高血压肥胖高脂血症NAFLD/NASH非药物治疗(饮食/运动/行为纠正)药物治疗第三部分脂肪肝需要治疗吗单纯性脂肪肝的治疗单纯性脂肪肝作为一种良性病变是否需要治疗？脂肪肝可加重胰岛素抵抗脂肪肝是代谢综合症的最早报警信号主要是基础治疗基础治疗防治原发病或相关危险因素基础治疗制定合理的能量摄入以及饮食结构调整低热量饮食，脂肪热能比30%；每天500-1000卡的负能量平衡中等量有氧运动纠正不良生活方式和行为药物干预18第四部分脂肪肝的治疗措施有哪些(一)治疗的首要目标※※※改善患者生活质量和延长存活时间改善胰岛素抵抗IR防治代谢综合征及其相关终末期器官病变(二)治疗的次要目标※

减少肝脏脂肪沉积并避免因“二次打击”而导致脂肪性肝炎（NASH）和肝功能失偿※NASH患者则需阻止肝病进展,减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生19第四部分脂肪肝的治疗措施有哪些（一）控制体重※生活方式干预※饮食控制※运动治疗※药物减肥※外科手术治疗20主要内容（二）胰岛素增敏剂胰岛素抵抗是代谢综合征的发病基础，同样也是脂肪肝的发病因素（三）降脂药物目前临床常用的降脂药物主要是他汀类和贝特类，也有应用胆固醇吸收抑制剂如依折麦布，或者联合用药（四）保肝药物的应用可以在生活方式干预、降脂治疗等基础治疗的前提下，选择保肝药作为辅助治疗药物第四部分脂肪肝的治疗措施有哪些21第五部分药物治疗脂肪肝的主要目的第一，使用相关药物治疗代谢危险因素以及合并症，改善胰岛素抵抗，纠正代谢紊乱第二，保肝药物防治肝炎和肝纤维化第三，积极处理肝硬化第六部分脂肪肝患者使用降脂药物治疗有必要吗第一，脂肪性肝病患者出现肥胖、高脂血症和胰岛素抵抗等情况较正常人多，合并心脑血管疾病的概率远较普通人群要高第二，治疗的根本目标是控制代谢紊乱脂肪肝患者应用降血脂药物治疗是有必要的。原因如下：第三，心脑血管疾病在脂肪肝患者预后作用甚至比其肝脏病变更重要2223第七部分降血脂药物的用药指征有哪些脂肪肝患者是否启动降血脂药物治疗方案，可参照以下原则：不伴有高脂血症的脂肪肝原则上不用降血脂药物治疗；继发性高脂血症和脂肪肝治疗的首要措施是治疗原发疾病；其次强调改变生活方式，最后才考虑适当的调脂药物治疗；对于酒精性和药物性脂肪肝，彻底戒酒和停用可疑药物是最好的治疗措施，通常无需应用降血脂药物。儿童、青少年、孕妇以及75岁以上老人新发的高脂血症和脂肪肝一般也不用降血脂药物治疗；24第七部分降血脂药物的用药指征有哪些脂肪肝患者是否启动降血脂药物治疗方案，可参照以下原则：5.脂肪肝患者的血脂紊乱，虽经基础治疗和（或）应用减肥降糖药物3～6个月以上，仍呈混合性高脂血症，血清总胆固醇（TC）>6.46mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）>4.13mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<0.90mmol/L；甘油三脂（TG）>2.26mmol/L者，或高脂血症合并2个以上危险因素者，可酌情使用他汀类、贝特类以及普罗布考等调脂药物；6.原发性高脂血症合并脂肪肝，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中重度增高和（或）甘油三酯（TG）重度升高（>5.65mmol/L），特别是已并发冠心病者，应同时启动降血脂药物治疗和改变生活方式的第八部分

应用他汀类药物降脂治疗应注意什么问题

他汀类治疗时应注意从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀类获益更多，临床上可充分使用。过于强调他汀类的降脂效果，而忽略了对其用药安全性的考虑也是危险的。目前认为，他汀类药物引起的孤立性无症状的转氨酶升高，通常无需停药。

合并慢性活动性肝病和不明原因转氨酶升高的高脂血症患者，可以在保肝药物治疗的基础上应用他汀类，2526第八部分应用他汀类药物降脂治疗应注意什么问题关注他汀类治疗时可能出现的不良反应常见不良反应：胃肠道反应、头痛、皮疹，偶有血白细胞减少等少数可出现肌毒性，本类药物不宜与烟酸类及贝特类合用，以免引起严重的肌肉和肝、肾功能损害有引起急性胆汁淤积性肝炎和血清转氨酶升高的报道应用他汀类药物肝毒性发生率为1%，且呈剂量依赖性儿童、孕妇及哺乳期妇女忌用27第八部分

应用他汀类药物降脂治疗应注意什么问题关注他汀类治疗时可能出现的不良反应服药过程中进行随访，注意询问有无肌无力或肌痛症状，若有应及时检测血清肌酸激酶（CK）和转氨酶（ALT）。如CK大于正常上限5倍，ALT大于正常上限3倍，应考虑减少剂量或停药；若CK大于正常上限10倍或ALT大于正常上限5倍，应立即停药，并追踪检测直到恢复正常。一般患者应从较小剂量开始，若调整血脂效果欠理想，可在严密监测下逐渐增量，或更换用药品种。第八部分应用他汀类药物降脂治疗应注意什么问题目前，国内外对他汀类的肝脏安全性及其在脂肪肝防治中的作用进行了客观评估，并达成共识：①在考虑降血脂药物治疗前，建议常规检测血清转氨酶。②在国家药品监督管理机构批准他汀处方信息有所变动之前，仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及随后治疗过程中定期检测血清转氨酶。③在没有胆道梗阻的情况下，血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损伤程度。④他汀类治疗中一旦出现明显肝损伤和肝功能衰竭的客观证据，不论转氨酶高低以及何种原因所致，均应立即停用他汀类，并请消化或肝病专家协助诊治。⑤他汀类治疗中如果出现无症状的孤立性转氨酶轻度增高（1-3ULN之内）者，无需中断他汀类治疗，可酌情考虑加用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸二胺等保肝药物。⑥他汀类治疗中如果出现无症状性孤立性转氨酶明显增高（大于3ULN）者，半月内复查仍明显增高者，如无其他原因可解释，则需减量或停用他汀类。如果存在其他损肝伤因素（如脂肪肝），并且没有肝功能不全的征象，则可继续使用他汀类，但需加用保肝药物和加强对代谢紊乱的控制。⑦慢性肝炎但无肝功能不全征象、非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎（NAFLD/NASH）、体质性黄疸（例如Gilbert综合征）以及代偿期肝硬化患者可以安全使用他汀，通常无需减少剂量和加强肝酶监测。29第九部分得了脂肪肝应注意什么目前，脂肪肝的治疗还没有特效药物，治疗措施主要以生活方式调节为基础，控制体重和各种危险因素。同时，可以选择使用相关药物治疗代谢危险因素以及合并症，改善胰岛素抵抗，纠正代谢紊乱。根据具体情况可以辅助使用保肝药物治疗。30第九部分得了脂肪肝应注意什么

得了脂肪肝的患者，应通过健康宣教加强自我监督。应设置能针对自己的饮食、运动、体重、腰围以及与生活质量相关的观察指标进行自我监控，加强与专科医生的交流，完善个体化的饮食和运动方案31第九部分得了脂肪肝应注意