构建企业药品安全体系培训讲座

构建企业药品平安体系

任重而道远目录构建药品平安体系的必要性与紧迫性控制药品平安方面常见问题与相关隐患构建企业药品平安体系的相关建议实施方案与应急措施企业风险管理结构第一章：构建平安体系的必要性/风险管理分类与结构战略管理经营管理

业务管理资源管理法务管理战略风险公司治理内部控制研发活动

投资活动

供应生产

销售

售后服务

人力资源资金资产

信息研发风险投资风险供应风险生产风险

销售风险

售后风险

人力风险资金风险资产风险

信息风险法律风险企业风险管理4战略风险管理第一章：构建平安体系的必要性/风险管理分类与结构5First,Dorightthing!Then,Dothingrightly!业务风险分析6第一章：构建平安体系的必要性/风险管理分类与结构资源风险分析人力资源风险：数量、素质风险财务风险：现金流、利率、汇率等风险资产风险：平安、效率风险信息风险：竞争情报与内部信息可靠性、及

时性风险第一章：构建平安体系的必要性/风险管理分类与结构7法务风险分析前通用电气CEO说：其实并不是GE的业务使我担忧，而是有什麽人做了从法律上看是非常愚蠢的事而给公司的声誉带来的损害，甚至使公司毁于一旦上海华联制药的药品生产资质的被撤消就是医药行业中最典型的教训！第一章：构建平安体系的必要性/风险管理分类与结构8构建企业药品平安体系的必要性近年来我国药品平安问题〔特别是恶性事件〕频繁爆发，如黑龙江齐齐哈尔第二制药厂、安徽华源制药、上海华联制药、广东佰易等一些制药企业因出现严重的药物不良事件，导致患者生命受到危害，而主要责任人受到法律起诉，企业受到严厉查处或取消药品生产许可，甚至倒闭当前药品平安问题的影响因素相当复杂且涉及面广，与社会和医药产业内部矛盾的长期积累有密切关系，包括将药品价格与“看病贵〞关联、政府不断压低药品价格、产业内部恶性竞争惨烈等药品平安已成为社会焦点问题，企业做为药品平安的第一责任人，其责任是不可推卸的第一章：构建平安体系的必要性9预期目标与紧迫性构建平安体系的预期目标制定药品平安标准制定药品平安审计程序制定药品平安预警和报警程序制定药品平安事故应对方案和程序构建平安体系的紧迫性国家监管部门面临严厉的问责制已有的药品标准可能存在着诸多问题企业原有的生产体系存在太多的管理漏洞绝大局部企业均未建立药物警戒体系医药产业生存环境恶劣，企业面对平安往往措手不及，且为弱势群体！10第一章：构建平安体系的必要性药品平安背景知识〔1〕药品风险的来源：自身风险：和未知的不良反响人为风险：质量问题、不合理用药、用药过失、认知局限影响这些风险的主要因素：产品质量的稳定性和均一性产品的风险/效益比风险产生的原因：上市前产品质量、临床前研究和临床研究的局限性，如：设计缺陷、范围窄、临床研究人数、受试者年龄、研究时间短等存在问题生产过程质量管理的缺陷上市后平安性研究和评价水平的局限性合理用药管理的缺失、用药错误、药品推广问题科学认知全面性的局限11第一章：构建平安体系的必要性/相关知识药品平安背景知识〔2〕药品生命周期内的风险管理12第一章：构建平安体系的必要性/相关知识药品平安背景知识〔3〕13第一章：构建平安体系的必要性/相关知识药品平安背景知识〔4〕14第一章：构建平安体系的必要性/相关知识根据美国药典一份对注射剂无菌指标的相关测试报告可以看到：注射剂药品的无菌不合格对于患者是致命的，任何一支不合格注射剂都可使患者产生热原反响，如抢救不及时很快就能导致患者死亡现行国家药典规定检验20支合格就可放行！156万支/批产品中真实的不合格率从20支检测中发现不合格品的概率从40支检测中发现不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%第一章：构建平安体系的必要性/相关知识药品平安背景知识〔5〕药品质量差异是否是客观存在？

我国目前有近5000家药品生产企业，这些企业的药品存在质量差异是业界不争的共识同样是GMP认证合格的企业所生产的药品质量是否应该是相同的呢？如果仅仅依据GMP的理论，答案应该是肯定的。但是，我国目前由GMP认证合格的企业所生产的药品质量差异到达了不容无视的地步药品质量的差异很大程度是因为药品质量体系的差异所造成的那些通过我国监管机构GMP认证合格的企业是否存在管理力度和管理投入的差异呢？答案是肯定的16第一章：构建平安体系的必要性/相关知识摘自RDPAC的报告观点典型案例1—欣弗事件历史回放〔1〕2006年7月27日，SFDA接到青海省局报告，西宁市局部患者在使用安徽华源生物药业生产的“欣弗〞后，出现胸闷、腹泻、过敏性休克等各种严重不良病症。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等药监部门也分别报告了类似病例，最终导致全国十余人死亡；8月3日,卫生部连夜发出紧急通知，停用安徽华源生物药业生产的药品“欣弗〞；8月4日，SFDA发出紧急通知，要求各省〔区、市〕对辖区内所有药品经营企业、医疗机构销售和使用的“欣弗〞药品采取控制措施，6月以来华源共生产约370万瓶“欣弗〞，主要销往全国各地8月10日，SFDA公布调查结果：未按照批准的工艺参数灭菌：降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量生产记录不完整17第一章：构建平安体系的必要性/典型案例典型案例1—欣弗事件历史回放〔2〕10月16日，SFDA宣布处理结果：没收该企业违法所得，并处2倍罚款责成安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿，收回企业大容量注射剂?药品GMP证书?撤销企业的“欣弗〞药品的批准文号由安徽省药监部门依法监督销毁召回的“欣弗〞药品11月1日，安徽华源总经理裘祖贻在家中自杀身亡；随后几年安徽华源生物药业陷入了漫长的法律诉讼和经济补偿争议之中18第一章：构建平安体系的必要性/典型案例典型案例1—欣弗事件成因分析与事后反思SFDA注册审批：申报注册资料不真实，导致实际生产工艺与申报工艺不符的违法现象，缺乏现场工艺核查产品研发过程不严谨，资料相互抄袭，明知生产工艺存在严重问题，由于是仿制药，所以只能“将错就错〞生产质量管理：人员培训不到位，质量意识不强车间24小时生产，没有清洁、设备维护保养时间产量与车间主任、工人的工资挂钩。造成生产操作随意性大，如加快灌装速度、降低灭菌温度、减少灭菌时间、增加灭菌柜的装载量监控不到位，检验量缺乏，检验不到位药物警戒：生产企业在接报临床出现严重不良反响后，不但未积极应对，反而又发货30万瓶青海省局假设一开始仅对企业罚款，而不是及时通报全国19第一章：构建平安体系的必要性/典型案例20第一章：构建平安体系的必要性/典型案例21第一章：立工程的与目标22第一章：立工程的与目标国家相关法规与管理规定123第一章：构建平安体系的必要性/相关法规国家相关法规与管理规定224第一章：立工程的与目标国家相关法规与管理规定3上市后生产：国家药品认证中心：?药品生产质量管理标准〔第二次征求意见稿〕?及有关附录〔2021.12〕?中药注射剂平安性再评价?质量控制要点〔2021.7〕?药品生产企业实施药品质量受权人制度?〔2021.4〕依据98版?药品生产质量管理标准?制订?药品GMP认证检查评定标准?〔2007.10〕?非处方药说明书标准细那么?〔2006.10〕?药品生产监督管理方法?〔局令第14号〕〔2004.8〕?药品生产质量管理标准〔1998年修订〕〔局令第9号〕?〔1999.6〕?关于国家根本药物品种检验工作的指导意见?〔09.11〕?关于加强根本药物生产及质量监管工作的意见?〔09.11〕已公布的12个企业“GMP审计模板〞和“无菌药品生产关键控制〞指导25第一章：立工程的与目标国家相关法规与管理规定4上市后评价：国家药品评价中心：?药品不良反响报告和监测管理方法〔修订草案〕?〔征求意见稿〕〔2021.6〕?药品重点监测管理标准〔试行〕?〔2021.6〕?药品不良反响报告和监测管理方法?〔局令第7号〕〔2004.3〕26第一章：立工程的与目标常见问题与相关隐患组织保障上的缺陷药品研发体系中存在的问题药品生产质量保证体系〔GMP〕中存在的问题药物警戒体系中存在的问题相关隐患组织管理结构上的重大缺陷局部企业的质量平安体系缺乏有效的组织机构的管理支撑，一般仅安排一位副总级领导兼管特别是一些大型集团，由于生产场地均在下属企业中，所以集团的平安管理形同虚设，而一旦发生问题可能对上级集团的冲击影响最大上市后的平安与风险控制几乎为空白对于危机处理和风险预警未设立相关管理程序，一旦发生平安事件极可能出现重大危机通过一次平安事件压力测试就可将问题暴露无遗28第二章：常见问题与相关隐患/组织保障药品研发体系中存在的问题1第二章：常见问题与相关隐患/研发问题29药品研发体系中存在的问题2第二章：常见问题与相关隐患/研发问题30药品研发体系中存在的问题3杂质研究重视不够在研究中更多地侧重于主成分的收率和产业化工艺放大，没有把杂质的形成机制和衍化过程、杂质结构确认和平安性研究作为研究目标缺少研究工程的退出机制在研究结果有着很多不确定性、工程失败属于正常的情况，缺少退出机制，有可能导致本该退出的工程仍在继续，造成研究经费浪费，甚至掩盖一些负面的研究结果而导致药品平安隐患第二章：常见问题与相关隐患/研发问题31生产质量保证体系中存在的问题1质量部门因地位、权限及人员数量等原因难以有效的开展动态产品质量管理工作：企业质量部的地位有待提升，对影响产品质量的关键活动缺少监督管理企业质量部普遍没有参与设备采购时标准的制定、设备的选型等工作大局部企业的培训方案均由各部门单独提出培训需求，由人力资源部门汇总报总经理批准。质量部们对培训方案没有批准权，培训实施过程也没有进行监控局部企业产品放行责任人级别较低〔如QA经理〕，缺少书面授权，放行容易受到上级干扰质量部门的人员数量缺乏，难以开展偏差调查、纠正和预防措施〔CAPA〕跟踪、产品质量回忆等动态的质量监控32第二章：常见问题与相关隐患/生产问题缺少产品质量风险管理未针对产品的关键质量特性建立质量风险管理QA监控体系未按照产品的质量风险管理构建日常监控、偏差调查、自检等监控活动中未进行动态的质量管理产品工艺合理不合法现象局部产品存在与注册批准不符的问题，存在违规生产风险如某中药固体制剂工艺因主要生产设备的更新换代，使得生产工艺发生了变更，与注册批准的工艺不一致如某固体制剂配方中，批准的成分是明矾〔以硫酸铝计〕，但实际投料是化学试剂硫酸铝钾，与注册批准不一致注册批准的标准限制了产品质量改进上市后产品的研发投入缺乏企业普遍存在对在生产的产品工艺和质量标准提高的研发工作投入缺乏，主要原因表现在资金和人力投入缺乏33生产质量保证体系中存在的问题2第二章：常见问题与相关隐患/生产问题生产质量保证体系中存在的问题334第二章：常见问题与相关隐患/生产问题生产质量保证体系中存在的问题4培训有待完善培训工程的针对性不强，总经理的培训是盲点我们看到企业总经理的质量意识对质量部的药品放行和药品质量决策有着重大影响，对总经理的培训特别是对专长于销售和财务的总经理进行药品平安和质量方面的培训尤为重要培训师管理缺乏，如没有建立培训师档案目前企业内部的培训大多是由内部管理人员作为培训师，但培训师均没有建立档案，对培训师的资质、培训；培训课件的审查批准和培训效果没有建立管理和评估程序，这很难保证培训的质量设备采购与确认的问题企业没有建立设备采购的用户需求标准〔URS〕制定程序企业目前采购设备时，采购前期普遍没有制订用户需求标准，这个过程中没有质量部的参与，没有经过质量部的批准35第二章：常见问题与相关隐患/生产问题产品质量回忆有待完善缺少相关文件、回忆工程不全、周期过长，难以及时发现不良趋势和风险如生产批次多、数量大的产品，回忆周期仍为一年局部企业虽制订了产品质量回忆SOP，但内容不完全，未对环境、原料质量、工艺用水、设备运行、供给商等影响产品质量的方面一同进行回忆和分析。用产品回忆性验证替代产品质量回忆物料管理和供给商审计供给商审计资料缺少供给商现场审计的核查表核查表中缺少对影响原料药质量的关键因素的核查，例如杂质控制、关键物料、稳定性研究等中药材未按照药典标准制定企业质量标准，并未进行全项检测中药提取物采购行为可能会有法规问题36生产质量保证体系中存在的问题5第二章：常见问题与相关隐患/生产问题偏差调查有待完善偏差仅涉及生产过程，对仓储、运输、文件、质量检验、培训、销售等方面的偏差没有纳入偏差调查程序偏差向上报告的监督机制不完善对违规操作虽均建立了惩罚程序，但如果监控不到位，操作人员会有隐瞒不报的倾向，不利于质量管理，不能及时发现问题目前企业进行偏差调查的目的，不是调查偏差原因和制订纠正和预防措施〔CAPA〕，防止类似情况再次发生，减少质量风险，而只是为了产品放行有些企业虽建立了风险等级，但缺少分级的标准，缺少有效的风险评估方法有些企业风险分级是建立在是否影响批放行的根底上，是否影响放行仅取决于QA的直观判断纠正和预防措施的跟踪、评价缺乏37生产质量保证体系中存在的问题6第二章：常见问题与相关隐患/生产问题生产质量保证体系中存在的问题7自查与日常QA监控中存在的问题对自查中发现的问题，所制定的措施只停留在纠正层面，未针对根本原因制定预防措施对发现的问题缺少风险评估QA部门对日常监控报告缺少汇总、分析、调查和评估，并未制定纠正预防措施所有企业每年会定期进行自检，每个季度甚至每个月进行专项检查，但对检查的结果多停留在就事论事层面，缺乏系统的分析和对根本原因的调查，更加没有针对根本原因制订纠正和预防措施，以防止问题再次发生。如一个车间屡次发生清场时清洁不彻底的问题。对于这种屡次发生的问题企业没有针对这一问题，组织人员进行调查分析寻找其根本原因，是人的操作问题？清洁消毒方法问题？设备本身问题？38第二章：常见问题与相关隐患/生产问题药物警戒体系中存在的问题1组织机构不健全大局部企业有关药品警戒的组织机构仍属空白有些企业虽设立了药品质量与平安部，但仅限于药品不良反响收集和报告，停留在被动应对的层面集团/下属企业均未设立医学部，缺少医学专业背景的专职人员未制订风险管理方案〔RMP〕大局部企业均未建立RMP产品风险管理方案是对药品风险的一种主动管理体系，对于大输液、中药注射剂、高活性的性激素类药品〔包括方案生育药品〕等易导致严重不良反响的高风险药品，建立RMP尤为重要39第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒药物警戒体系中存在的问题2药品不良反响管理不健全集团缺少要求下属企业上报药品不良反响信息的报告体系和处理程序企业对药品不良反响信息的收集工作只限于接听投诉等，缺少主动收集顾客满意度调查表中缺少不良反响的调查内容未把完善产品质量和产品说明书作为药品不良反响调查和评估的目标缺少不良反响跟踪调查的程序和经费保障药品不良反响报告没有单独归档，而归入投诉档案40第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒药物警戒体系中存在的问题341第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒42第二章：常见问题与相关隐患/相关隐患缺陷导致的相关隐患体系、组织保障和人员能力的缺陷将引发难以保证及时发现问题，必然导致无法有效应对产品放行责任人级别较低〔如QA经理〕，放行容易受到上级干扰，不能独立行使其质量职责质量部人员缺少，不能进行动态质量管理，难以及时发现生产过程中的重大隐患相关管理软件的缺陷将引发缺少系统的文件管理体系、不能保证研究资料的真实性、完整性，对产品研究过程缺少可追溯性，影响产品上市后的工艺和质量进一步研究和完善工作药品平安难以保障产品将缺乏持续的市场竞争力平安事件的危机处理直接关系到企业的生存建设企业药品平安体系的建议构建企业药品平安管理组织体系建议对生产的药品进行风险分级管理构建药品研发平安管理体系构建药品生产质量平安管理体系构建药物警戒体系构建药品平安管理组织体系44第三章：体系建设的相关建议/构建体系制定集团质量平安方针目标制定集团质量平安行动方案制定集团风险管理方案定期研究集团及所属企业质量平安状况对存在的重大隐患问题及时采取有效预警措施和解决措施对发生的重大不良事件采取紧急应对措施45第三章：体系建设的相关建议/构建体系质量平安部职责46第三章：体系建设的相关建议/构建体系对生产的药品进行风险分级管理按风险分为高、较高、低三个风险等级高风险药品管理定义：是指质量缺陷或不适当使用有可能导致患者死亡或严重不可逆性损伤的药品。例治疗性输液、大输液、抢救用药、中药注射剂等产品对于此类产品应制定从研发、生产过程的质量监控到临床药物警戒的整体风险管理方案，以保证药品全过程的平安较高风险药品管理定义：是指质量缺陷或不适当使用有可能导致患者严重伤害的药品。例激素类、青霉素、头孢霉素类等高活性、高致敏产品对于此类的新药和仿制药品，应针对最易产生风险的药品生产和使用环节制定风险管理方案低风险药品定义：是指质量缺陷或不适当使用一般缺乏以造成患者严重不良反响的药品。例营养补充剂、用于治疗普通胃肠道疾病的口服制剂等产品对于此类仿制药品，由企业自己进行风险管理47第三章：体系建设的相关建议/风险分级构建药品研发平安管理体系48第三章：体系建设的相关建议/研发构建药品生产平安管理体系1建立健全生产质量监督管理文件体系完善各企业质量保证体系的组织结构统一下属企业的质量受权人和质量保证体系的组织结构，建议采用如下组织结构图1或图249第三章：体系建设的相关建议/生产总经理生产部经理质量部经理质量副总/QP总经理生产部经理质量部经理/QP图1图2构建药品生产平安管理体系2完善产品放行责任人职责和放行管理程序加强各企业质量管理部门的人员配备及文件系统针对产品的关键质量特性建立质量风险管理系统按质量风险管理系统建立监控体系，确保实施日常监控、偏差调查、风险评估、自查、投诉召回等动态质量管理50第五章：体系建设的相关建议/生产

经验证、确认的质量体系：可稳定地生产出符合质量标准的产品发现体系失效/不良趋势：来自：偏差报告、QA监控、自查、审计、投诉召回、质量回顾等根本原因调查措施实施的跟踪和有效性评估（风险再评估）制定纠正/预防措施（CAPA）风险评估变更控制构建药品生产平安管理体系3完善生产工艺制定验证主方案〔VMP〕加强培训工作制定设备采购与运行管理程序重视产品质量回忆加强供给商审计加强偏差处理完善自查与日常QA监控应对风险点/高风险隐患进行控制51第三章：体系建设的相关建议/生产构建药物警戒体系52