2025年小分子化药白皮书（上）-摩熵咨询

小分子化药白皮书(上)摩熵咨询2025年1月摘要本研究报告为上篇，旨在对小摘要本研究报告为上篇，旨在对小分子化药领域进行深入分析，从发展历程、分类、审评审批、投融资和交易情况分析；下篇还将对小分子化药的市场竞争格局、重点企业介绍和未来趋势等多维度进行系统阐述。追踪小分子化药行业和技术发展脉络，挖掘行业增长潜力，揭示市场发展背后的驱动因素。小分子药物，与大分子生物药相比，具有分子量小、可以穿透细胞膜(部分可穿透血脑屏障)、不涉及免疫原性、稳定、可口服、易吸收、工艺成熟、易于储存和运输等优点。其经历了化合物时代、分子生物学时代、21世纪进入靶向药物时代。已上市的小分子靶向药常见的三种类型为激酶抑制剂(占80%)、表观遗传抑制剂和蛋白酶体类抑制剂。近年来，分子胶和PROTAC两类小分子药物快速发展，他们都有靶向不可成药靶点的潜力。■审评审批数据显示，目前小分子化药仍然占据获批上市药物数量的半壁江山FDA历年批准上市的化学新药占比82%,2024年仍占68%;2024年NMPA批准上市的新药中，化学药占比59%。2024年国家药审中心共计受理11650个化学药的受理号，占比为68.5%,其中近7成为仿制药，24%为创新药，恒瑞医药、正大天晴、百济神州位列1类化学新药受理品种数前三。2024年我国12个儿童用药的小分子药物品种获得优先审评审批。■2024年小分子化药投融资数量次于生物药，创新药占比达88%;交易数量回暖，中国境内交易最2024年医药领域投融资在各细分领域分布，化学药仅次于生物药，其中创新药企业成功融资事件占大头，达88%,12%为仿制药企业。2024年中国化学药领域交易分布来看，中国境内交易最多，有50起，占44%,跨境出海有38起，占比33%,跨境引进有26起，占比23%。恒瑞医药和瀚森制药的小分子GLP-1R激动剂境外授权交易总金额分别超60亿美元和20亿美元。201.小分子化药特点、发展历程及分类02.2024年小分子化药审评审批分析FDA批准上市的小分子新药概览2024年NMPA批准上市的小分子新药概览2024年NMPA受理的化学药分析03.2024年小分子化药投融资及交易分析小分子药物是具有小分子药物是具有单一明确有效成分、分子量在1000道尔顿以下的有机化合>与大分子生物药相比，小分子药物具有分子量小、可以穿透细胞膜(部分可穿透血脑屏障)、不涉及免疫原性、稳定、可口服、易吸收、工艺成熟、易于储存和运输等优点。作用靶点胞内、胞外细胞表面半衰期短较长给药途径大部分可口服大部分不可口服，需静脉注射或皮下给药免疫原性绝大多数不涉及免疫原性需要高度关注免疫原性穿透性易于穿透细胞膜，部分可透过血脑屏障几乎不能透过血脑屏障制备工艺化学工艺，技术相对成熟生物工艺，相对复杂，可控性要求高研发成功率低若靶点确定，则具有较高成功率产品生命周期10-15年专利到期后会被迅速仿制有较高仿制壁垒成本和售价较低较高吸收利用生物利用度差异大生物利用度低，淋巴系统吸收存储和运输储存环境的敏感性相对较低，储存运输方便存储和运输条件苛刻4小分子药物经历了化合物时代、分子生物学时代和靶向药物时代第三阶段21世纪第二阶段随着生命科学研究深第三阶段21世纪第二阶段随着生命科学研究深入到基因层面，可针对一个生物机理相对明确的“靶点”,筛选得至可以调节该靶点的化合物，进开发出的化学成药物药物有明确的结构、作用靶点和机理，可针对靶点开发新药代表：伊马替尼(格列卫)第一阶段有明确的结构和治疗药物发现主要依靠经验代表：抗生素、盘尼西林随着分子生物学和细胞生物学的兴起，针对特定病理、生物机制和生理效应而开发的化学药物有明确的结构和作用机制，可针对病因寻找新药代表：抗炎药，诺氟小分子药物的发展历史可分为三个阶段：化合物时代：随着生理学和化学工业的兴起，药物开发主要是依靠经验从植物中提取或利用化学手段合成。典型代表是青霉素(盘尼西分子生物学时代：随着分子生物学和细胞生物学的兴起，科学家们开始深入理解疾病的本质和机理。典型代表是诺氟沙星等一系列抗炎药、>靶向药物时代：根据明确的分子生物学机理，针对疾病人群所携带的基因突变(靶点)而筛选开发药物。例如激酶类抑制剂、表观遗传类抑制剂等，典型代表是伊马替尼。小分子靶向药可分为激酶抑制剂、表观遗传抑制剂和蛋白酶体类抑制剂目前，已上市的小分子靶向药可分三类：目前，已上市的小分子靶向药可分三类：激酶抑制剂、表观遗传抑制剂和蛋白酶体类抑制剂激酶类抑制剂蛋白激酶的失调与癌症、自身免疫性疾病等具有极大的相关性，是最为广泛的疾病治疗靶点，占据已上市的小分子创新药物的80%。包括受体酪氨酸激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/色氨酸激酶抑制剂三个类别。比如常见的EGFR-TKIs、VERFR抑制剂、ALK抑制剂、BTK抑制剂、CDK4/6抑制剂。表观遗传抑制剂：表观遗传学是研究在不改变基因核苷酸序列的情况下基因表达的遗传变化，受到各种化学修饰酶和识别蛋白的严格调控。主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控等。代表药物有地西他滨、西达本胺、恩西地平、他泽司他等。蛋白酶体类抑制剂(PI):蛋白酶体是一种多催化酶复合物，负责人类细胞中超过80%的蛋白质降解(垃圾处理站),PI能够使垃圾处理站停止工作，肿瘤细胞无法进行正常的代谢，逐步死亡。目前在国内上市的PI有三种，即硼替佐米、伊沙佐米和卡非佐米蛋白酶体类抑制剂剂激酶类抑制剂6分子胶和PROTAC两类小分子药物都有靶向不可成药靶点的潜力，作用机制各异近年小分子新药研发中还有两个特殊的小分子类型：分子胶和蛋白质水解靶向嵌合体近年小分子新药研发中还有两个特殊的小分子类型：分子胶和蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)分子胶(MolecularGlue)是一类能够通过靶向蛋白质相互作用的小分子化合物。与传统药物不同，分子胶并不直接与靶蛋白的活性位点结合，而是通过诱导不同蛋白质之间的相互作用来调节其功能和稳定性。从广义上来说，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子都可以被理解为分子胶。它能够靶向那些传统药物无法接触的“不可成药靶点”。PROTAC由三部分组成：一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白降解；一个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及一个负责嵌合两个配体的连接子。PROTAC不需要与靶蛋白特异性结合，只需要捕获靶蛋白形成E3连接酶-Protac-靶蛋白三元复合物就可以进行靶蛋白降解，因此能够对很多“不可成药”蛋白发挥作用。分子胶和蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)的区别蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)组成与E3连接酶结合的配体(用于引导蛋白降解)+靶蛋白结合的配体(用于引导小分子的靶向定位)+连接子单功能小分子作用机制捕获靶蛋白形成E3连接酶-Protac-靶蛋白三元复合物，进行靶蛋白降解促使蛋白质之间的结合，改变它们的构象或功能，从而影响细胞信号传导和代谢过程体积大小膜通透性稍弱更好作用结果蛋白质降解不一定是降解，也可能是增强蛋白质的相互作用来改变信号传导通路或调整蛋白质功能7小分子化药特点、发展历程及分类目目录2024年小分子化药审评审批分析FDA批准上市的小分子新药概览2024年NMPA批准上市的小分子新药概览2024年NMPA受理的化学药分析03.2024年小分子化药投融资及交易分析2024年2024年NMPA批准上市的化学新药概览2024年药审中心受理药物申请分析FDA历年批准上市的化学新药占比82%,2024年仍占68%从1985年以来，40年来FDA累计批准1341款新药，包括1100款化学新药(NDA,NewDrugApplication,占比达82%)、241款生物制剂(BLA,BiologicsLicenseApplication)。>>2024年FDA批准新药情况来看，NDA有34款，占比68%,其中小分子药物有32款，占比64%。920212022202371985-2024年美国FDA批准新药中，小分子药物占比高达82%NDA2024年美国FDA批准60款新药中，小分子药物占比达64%寡核苷酸药物蛋白类药物16(64%)小分子药物FDAFDA批准上市化学新药概览FDA批准上市化学新药概览FDA批准上市化学新药概览2024年NMPA批准上市的新药数量达90款，化学药占比59%2024年NMPA批准上市的新药有90款，其中6月和12月分别批准上市了17款和19款。从注册类型分布来看，化学药占比59%,其中小分子药物占了91%,剩下的为合成多肽和诊断试剂；1类5.1类境外上市的原研药申请在国内上市生物药1类3.1类、3.2类境外已上市、境内未上市的生物制品申报上市中药1类中药创新药小分子凝血因子双抗8%38%单抗其他从2024年药审中心受理号数量来看，化学药占比近七成>2024年国家药品监督管理局药品审评中心(以下称药审中心)共计受理11650个化学药的受理号，占比为68.5%,占大头；中药受理号2817个，占比为16.6%;治疗用生物制品的受理号为2215个，占比为13%;其次还有少量为预防用生物制品、体外诊断试剂和药械组合。2024年各月药审中心受理的化学药的受理号数量2024年药审中心受理的各类药物的受理号占比生物制品体外诊断试剂生物制品体外诊断试剂预防用生物制品—I——药械组合化学药治疗用生物制品药审中心受理的化学药受理号中，ANDA占比41%>2024年国家药审中心共计受理的11650个化学药的受理号中，ANDA最多，有4737条；其次为补充申请或补充材料，有2662条；排名第三为IND,有1794条；进口再注册有355条，NDA有255条，验证性临床有241条。2024年药审中心受理的注册类型为化学药的任务类型分布验证性临床进口再注册NDA补充申请及补充资料验证性临床进口再注册NDA2024年国家药审中心受理的化学中，近7成为仿制药，24%为创新药>2024年国家药审中心共计受理的11650个化学药的受理号中，68.8%为仿制药，其中注册类型为3类、4类和5.2类的数量分别为2321个、3403个和92个；2024年药审中心受理的化学药的不同药物类型分布24.3%为创新药，其中注册类型为1类的有1871个，5.1类为340个；2024年药审中心受理的化学药的不同药物类型分布创新药2024年药审中心受理的化学药的注册类型的数量分布创新药6.9%2类新药仿制药9292-3405类1类2类1类2类3类4类恒瑞医药、正大天晴、百济神州位列1类化学新药受理品种数前三2024年药审中心受理的注册类型2024年药审中心受理的注册类型为1类药的化学药品种(含IND、NDA、补充申请),从受理数量企业排名来看恒瑞医药位列榜首，有41个品种获受理，其中①SHR-2554片(口服EZH2抑制剂、用于外周T细胞淋巴瘤);②硫酸艾玛昔替尼片(JAK1抑制剂、用于成人重度斑秃)两款药物上市申请获得受理。>正大天晴位列第二，有23个品种获得受理，其中①库莫西利胶囊(JAK/ROCK抑制剂、中高危骨(PI3K8/α双重抑制剂、复发或难治性滤泡性淋巴瘤)上市申请获得受理。2024年药审中心受理的注册类型为1类药的化学药的申报企业数量排比江苏恒瑞医药集团有限公司正大医药(连云港)有限公司正大医药(15百济神州(香港)生物科技有限公.恋森药业国际有限公司恋森药业国际有限公司ASTRAZENECAAB8阿斯利康大陆有限公司8药物研究所7司7药品数量 >2024年药审中心受理的注册类型为2类药的化学药品种(含IND、NDA、补充申请),从受理数量企业排名来看上海云晟研新生物科技公司排第一，均为IND相关申请，其次为浙江赛默制药，左乙拉西坦缓释颗粒和水合氯醛口服液均以2.2类新药申请上市，其余品种均为IND相关申请；从药品申报的企业数量排名来看，司美格鲁肽申报企业最多，达15家，其次为布瑞哌唑口溶膜和水合氯醛口服液，均有6家企业申请获承办。2024年药审中心受理的注册类型为2类药的化学药的申报企业和申报品种数量排比仿制化药申报品种中消化系统与代谢药物竞争最为激烈，赛默制药获受理品种数量最多>2024年药审中心受理的注册类型为化学仿制药品种(含IND、ANDA、补充申请等),从受理数量企业排名来看浙江赛默制药排第一，石家庄四药排第二，海纳制药排第三；从药品申报的企业数量排名来看，伏诺拉生片(适应症为反流性食管炎)排第一，有66家企业申请获受理；其次为氨基葡萄糖胶囊和维生素B6,均有59家企业申请获受理；甲氧氯普胺(镇吐药)有48家企业申请获受理。2024年药审中心受理的注册类型为化学仿制药的申报企业和申报品种数量排比FDA批准上FDA批准上市化学新药概览2024年药审中心受理药物申请分析从2024年药审中心受理的小分子化药品种数量来看，抗肿瘤和免疫机能调节药物第一2024年药审中心受理的注册类型为化学药的药品数量按ATC分类排名2024年药审中心2024年药审中心神经系统物消化系统与代谢药物心血管系统药物呼吸系统药物皮ANDA、补充申分类排名来看，抗肿瘤药和免消化系统与代谢药物心血管系统药物呼吸系统药物皮00FDA批准上市化学新药概览2024年NMPA批准上市的化学新药概览2024年我国12个儿童用药的小分子药物品种获得优先审评审批>2024年药审中心受理的注册类型为化学药品种中，有12个品种获得儿童用药的优先审评审批，其中1类创新药复迈替尼片为MEK1/2选择性抑制剂，用于治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病(NF1)相关的丛状神经纤维瘤(PN),目前在上市审评阶段。药品名称类型靶点CDE企业名称国产/进口优先审评适应症复迈替尼片Odevixibat胶裳1类MEK;MEK1;MEK2复星医药/凯莱英 国产2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病(NF1)相关的丛状神经纤维瘤(PN) 进口6个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)马来酸噻吗洛尔凝胶2类ADRB1:ADRB2:AD梅尔森医药/华RB奥全生物/新亚药业国产熊去氧胆酸口服混悬液维生素K1混合胶束注射液5类熊去氧胆酸口服混悬液维生素K1混合胶束注射液5类—泊诺(天津)维生素K1注射液维生素K1注射液进口进口1)胆裳胆固醇结石-必须是X射线能穿透的结石，同时胆裳收缩功能须正常，2)胆汁淤积性肝病(如原发性胆汁性肝硬化),3)胆汁反流性胃适用于预防和治疗新生儿和婴儿维生素K缺乏性出血(VKDB)。适用于需要少量维生素K的少年儿童(1-18岁)使用香豆素类抗凝剂治疗用药过用于预防和治疗新生儿及婴幼儿维生素K缺乏性出血(VKDB)。国产肾上腺素注射液3类久安药物国产国产国产单药治疗2岁或以上患者癫痫；或癫痫的辅助治疗；12岁和以上患者的偏头痛(1)急性超敏反应(2)急性哮喘发作(3)防治心脏骤停和短暂房室心脏传导阻滞伴晕厥发作(4)提高成年感染性休克相关低血压患者平均动脉血压肾上腺素注射液(预充式3类AR复方磺胺甲噁唑注射液3类DHFR国产复方磺胺甲噁唑适用于6周龄以上的儿童和成人，免疫功能低下患者中的卡氏肺孢子盐酸依匹斯汀滴眼液润尔眼科药物/一品红国产盐酸胍法辛缓释片巴氯芬口服溶液百利药业国产国产注意缺陷多动障碍(ADHD)缓解由以下疾病引起的随意肌痉挛：多发性硬化症、其他脊髓损伤，例如脊髓肿瘤、01.小分子化药特点、发展历程及分类目目录02.2024年小分子化药审评审批分析FDA批准上市的小分子新药概览2024年NMPA批准上市的小分子新药概览2024年NMPA受理的化学药分析03.2024年小分子化药投融资及交易分析2024年化学药企业融资事件达59起，融资总额达95亿元>2024年医药领域投融资在各细分领域分布，化学药仅次于生物药，有59起融资事件，融资总额达94.78亿元，其中创新药企业成功融资事件占大头，达88%,12%为仿制药企业。融资事件数融资总额(亿元)融资事件数融资总额(亿元)平均融资额(亿元)化学药融资事件中创新药和仿制药占比I生物药化学药生物药化学药宠物医药6生物制品4664444222024年中国化学药领域交易数量回暖，中国境内交易最多2024年中国化学药领域交易数量回暖，为114起，远超2023年同期水平，但还没有恢复到2022年及之前的水平。从2024年医药领域整体交易的细分领域分布来看，生物药有128起，占49%,化学药114起，占比44%,中药和其他占比7%>2024年中国化学药领域交易分布来看，中国境内交易最多，有50起，占44%,跨境出海有38起，占比33%,跨境引进有26起，历年中国化学药相关交易数量趋势(仅包含与中国相关的交易)交易数量披露交易数量单位：起2502024年中国交易数量在各细分领域分布及化学药相关的交易类型分布中国境内交易中药其他中国境内交易化学药生物药生物药020162017201820192020202120222024年化学药领域10大交易事件盘点>2024年中国化学药领域10大交易事件盘点：金额排名第一的交易为，2024年5月，HRS9531除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利被恒瑞医药有偿许可给美国Kailera公司，首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元，恒瑞还取得美国Kailera公司19.9%的股权。另外一起也是关于口服小分子GLP-1R激动剂，默沙东获得开发、生产和商业化HS-10535的全球独家许可权，瀚森制药将获得1.12亿美元首付款，最高19亿美元里程碑付款和基于产品销售的特许权使用费。交易标的日期(现Kailera)HRS-9531(GLP-1/GIP,Ⅲ期临床)HRS-7535(口服小分子GLP-1R激动剂，临床前)2024年5月石药集团阿斯利康脂蛋白(a)抑制剂YS230201812024年10月瀚森制药默沙东HS-10535,口服小分子GLP-1R激动剂2024年12月石药集团百济神州新型甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)抑制剂(SYH2039)2024年12月亚盛医药武田奥雷巴替尼，BCR-ABL12024年6月达歌生物武田多个靶点的新型分子胶2024年5月安锐生物CDK2选择性抑制剂ARTS-0212024年1月安锐生物阿斯利康EGFRL858R变构抑制剂2024年1月元羿生物原发性震颤的Ulixacaltamide2024年1月尧唐生物信立泰PCSK9的碱基编辑药物2.05亿元10.3亿元2024年8月