后靶向时代：直达 取代or中转v2 青岛市中心医院 季有信

后靶向时代：直达、取代or中转？季有信青岛市中心医院目录直达、取代、中转的定义EGFR-TKI的选择二代EGFR-TKI取代？三代EGFR-TKI直达？ALK-TKI的选择二代ALK-TKI直达？三代ALK-TKI中转？总结01020304后靶向时代：三世同堂一代二代三代EGFR吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼达克米替尼奥希替尼CO1686HM61713AivtinibALK克唑替尼色瑞替尼艾乐替尼BrigatinibEnsartinibLoratinib直达、取代、中转的要求后代药物前代药物后代药物PFS1PFS2PFS3PFS3>PFS1，PFS3<PFS1+PFS2后代药物的安全性（总体3级以上AE发生率）优于前一代药物中转模式直达模式后代药物PFS4取代模式取代要求PFS4>PFS1+PFS2后代药物的安全性（总体3级以上AE发生率）优于前一代药物直达要求后靶向时代：三世同堂一代二代三代EGFR吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼达克米替尼奥希替尼CO1686HM61713AivtinibALK克唑替尼色瑞替尼艾乐替尼BrigatinibEnsartinibLoratinib目录直达or中转定义EGFR-TKI的选择二代EGFR-TKI取代？三代EGFR-TKI直达？ALK-TKI的选择二代ALK-TKI直达？三代ALK-TKI中转？总结01020304十项重要随机研究显示：

一/二代TKI治疗EGFR基因突变阳性患者疗效显著优于标准化疗研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月ENSURE68%vs39%11.0vs5.5月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG666.9%vs23.0%11.0vs

5.6月CONVINCE64.8%vs33.8%10.0vs7.3月对于EGFR基因突变阳性患者约70%约30%10-13个月5-6个月TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存Moketa，lNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010.ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012.Lux-LUNG7

阿法替尼vs.吉非替尼治疗EGFR突变一线NSCLCNCT01466660.IIIB/IV期肺腺癌EGFR突变(19/21)既往未接受治疗ECOGPS0/1开放标签，随机，1:1吉非替尼250mg/d阿法替尼，40mg/dn=319主要终点有三个：PFS(独立)、TTF、OSORR%N=112/160N=89/159P=0.0083如果研究者认为有获益则允许进展后持续治疗第4、8、随后每8周直至第64周、随后每12周评估疗效(RECIST)13个国家/地区、64个研究中心入组：2011年12月-2013年8月ParkK,etal.2015ESMOAsia.ORR：阿法替尼优于吉非替尼阿法替尼vs吉非替尼PFS和TTF来看，阿法替尼略优于吉非替尼ParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位PFS(月)11.010.9HR(95%Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.01651.00.80.60.40.200369121518212427303336394215%15%8%18%27%P=0.0176P=0.0184时间(月)1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942时间(月)阿法替尼(N=160)吉非替尼(N=159)中位TTF(月)13.711.5HR(95%Cl)0.73(0.58-0.92)P值0.0073PFS(独立评估)TTF仍接受治疗的时间阿法替尼vs吉非替尼0.1ARCHER1050：研究设计一项随机、开放标签III期研究：TonyMok,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9007次要终点研究者评估的PFSORR，DORTTF，OS，安全性，PROs分层因素人种（亚裔vs非亚裔）EGFR突变类型（19外显子vs21外显子）晚期EGFR敏感突变NSCLC既往未接受针对晚期NSCLC的系统治疗无CNS转移既往未接受EGFR－TKI或其他TKIECOGPS0，1随机1：1达克米替尼45mgPOQD（N＝227）吉非替尼250mgPOQD（N＝225）主要终点独立评审（IR）的PFS≥250PFS事件PFSHR≤0.667（50％↑）90％统计学效力单侧ɑ＝0.025mPFS：14.3vs9.5个月ClinicalT:/ct2/show/NCT01174721入组时间：2013年5月至2015年3月；7个国家的71个中心，共452例患者进行随机数据截至日期：2016年7月29日PFS事件（IR）数：达克替尼组59.9％vs吉非替尼组79.6％PFS的中位随访时间：22.1个月达克米替尼vs吉非替尼ARCHER1050PFS

（设盲独立评审，ITT人群）TonyMok,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9007达克米替尼vs吉非替尼ARCHER1009：达克米替尼vs厄洛替尼

经治疗的全组人群（未区分突变）的比较Paz-AresL,presentedon2015ELCC97O,abstract338.研究设计终点研究中心随机双盲主要终点：PFS(独立评估)次要终点：OS、OR、PRO(支持OS)全球(US、EU、拉丁美洲、澳大利亚、亚洲等25个国家)晚期NSCLC既往接受过化疗N=800实际：878R达克米替尼45mgqd厄洛替尼150mgqd1:11.00.80.60.40.20010203040时间(月)厄洛替尼(N=44)中位10.0个月达克米替尼(n=47)中位11.1个月HR=0.935;95%CI:0.539-1.624P=0.403独立评估突变人群的PFS研究主要结论：EGFR突变患者(n=91)的PFS，达克米替尼和厄洛替尼并无显著性差异达克米替尼vs厄洛替尼EGFR-TKI头对头研究PFS汇总*P<0.0001*P=0.0165非劣效不成立厄洛替尼并未劣于二代药物吉非替尼似乎在每次比较中都落于下风阿法替尼吉非替尼达克米替尼吉非替尼厄洛替尼吉非替尼达克米替尼厄洛替尼无统计学差异厄洛替尼吉非替尼MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.P=0.0008P=0.003≥3级皮疹发生率（%）皮疹P<0.0001≥3级腹泻发生率（%）P=0.1腹泻一代、二代主要副作用汇总P<0.0001P=0.037≥3级肝毒性发生率（%）肝毒性0.9奥希替尼的AURAI期研究目前还需要更多研究来证实三代在一线的疗效19.3m进行中的临床研究：

第三代TKIvs第一代TKI和化疗EGFR敏感突变未经过治疗排除20外显子突变CO1686厄洛替尼主要终点PFSR1：1TIGER-1EGFR突变未经过治疗肺腺癌奥希替尼吉非替尼主要终点PFSR2：1FLAURAEGFR-TKI的中转，取代，直达模式奥希替尼奥希替尼奥希替尼厄洛替尼厄洛替尼达克米替尼达克米替尼化疗±A化疗±A化疗±A化疗±A化疗±A28.3m18.2m29.3m19.2m23.8m目前的选择：一线选择厄洛替尼或者达克米替尼后，根据检测结果中转，但厄洛替尼的安全性优于达克米替尼。ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012.EGFR小结达克米替尼疗效上优于吉非替尼，但安全性有待优化达克米替尼和厄洛替尼疗效相似，目前还没有证据能够取代奥西替尼能否直达还需要更多证据目前，对于EGFR突变患者更多考虑，一线使用厄洛替尼，二线视检测结果中转。目录直达or中转定义EGFR-TKI的选择二代EGFR-TKI取代？三代EGFR-TKI直达？ALK-TKI的选择二代ALK-TKI直达？三代ALK-TKI中转？总结01020304短短几年：ALK通路的研究和药物快速发展1.1.Dearden,etal.AnnOncol2013;2.Gridelli,etal.CancerTreatRev2014

3.Hallberg,etal.NatRevCancer2013;4.Rikova,etal.Cell2007

5.Soda,etal.Nature2007;6.AmericanCancerSociety2013

7.Torre,etal.CACancerJClin2015;8.Perez,etal.LungCancerALK+晚期NSCLC病人每年新确诊75,000例以上患者*ALCL,anaplasticlargecelllymphoma,间变性大细胞性淋巴瘤*ORR87%vs46%PFS11.1mvs6.8m一线治疗III期PROFILE1029(N=207）ALK抑制剂：晚期ALK+NSCLC的标准治疗(PROFILE1007,PROFILE1014&PROFILE1029)ORR66.0%vs20%PFS7.7mvs3.0m2线or3线III期PROFILE1007(N=173）ORR74%vs45%PFS10.9mvs7.0m一线治疗III期PROFILE1014(N=343）1.ShawAT,etal.NEnglJMed.2013;368:2385-2394,2.SolomonBJ,etal.NEnglJMed.2014;371:2167-21773.Lu,etal.ASCO2016二代ALK抑制剂在一代耐药后的表现1.Kim,LancetOncol,2016.2.Ou,JCO,20163.Kim,ASCO2016,#90074.SolomonBJ,2016ASCO#90091、针对不同的基因变异谱；2、不良反应谱存在差异；3、对脑转移的疗效存在差异；4、一线治疗的地位有待验证ASCEND4–色瑞替尼全球开放随机III期研究†Onecycle=21daysBIRC,BlindedIndependentReviewCommittee;CR,completeresponse;IHC,immunohistochemistry;PD,progressivedisease;PR;partialresponse;PS,performancestatus;SD,stabledisease;WHO,WorldHealthOrganization;InclusioncriteriaStageIIIB/IVALK+NSCLCbyVentanaIHCtest(central)未经治疗(未化疗或者ALK抑制剂)WHOPS0-2

Neurologicallystablebrainmetastases(symptomaticornot)OptionalPemetrexedmaintenance

500mg/m2q21dCR,PR,SD化疗

(InductionInvestigatorchoice)*:Fourcycles†Pemetrexed500mg/m2+cisplatin75mg/m2orPemetrexed500mg/m2+carboplatinAUC5–6Optionalcrossovertoextensiontreatment色瑞替尼

750mg/day†DailyoraldosinginfastedstatePD(BIRCconfirmed)色瑞替尼750mgR1:1Stratifiedrandomization:

WHOPSBrainmetastasesPriorneoadjuvant/adjuvantchemotherapy*AtthetimewhenASCEND-4wasdesignedandinitiated,pemetrexed-platinumchemotherapyfollowedbypemetrexedmaintenancewasthestandardofcareinpatientswithnon-squamousadvancedNSCLCPD(BIRCconfirmed)色瑞替尼vs化疗ASCEND4主要终点:独立评审PFSCeritinib

(N=189)Chemotherapy(N=187)Events,n(%)89(47.1)113(60.4)Median(95%CI),months16.6

(12.6,27.2)8.1(5.8,11.1)Hazardratio(95%CI)=0.55(0.42,0.73)StratifiedLog-rankp-value<0.00102040600PFSprobability(%)1008010Time(months)2468121416182022242628303234Ceritinib15513918912511610598765943322316111110Chemotherapy13611418782716053352416115311000No.atriskCeritinibDemonstratedanEstimated45%RiskReductionVsChemotherapy色瑞替尼vs化疗ALEX研究设计关键入选标准晚期或转移性ALK+NSCLCALK+中心实验室IHC检测初治ECOGPS0−2可测量病灶允许无症状脑转移研究终点主要PFS(RECIST1.1),研究者评估次要PFS（IRC评估）至CNS进展时间ORR,DOROS安全性和耐受性患者报告的结局随机方案不允许交叉ALK,间变性淋巴瘤激酶;IHC,免疫组织化学;NSCLC,非小细胞肺癌;ECOGPS,东部肿瘤协作组体能状态;PO,口服;PFS,无进展生存期;IRC,独立评审委员会;CNS,中枢神经系统;ORR,客观缓解率;DOR,缓解时间;OS,总生存期分层因素:ECOGPS(0/1vs2)种族

(亚裔

vs非亚裔)脑转移

(有

vs无)N=286AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008Alectinibvs克唑替尼ALEX：IRC评估的PFS克唑替尼(N=151)Alectinib(N=152)事件数(%)92(61)63(41)中位PFS,月(95%CI)10.4(7.7–14.6)25.7(19.9–NR)HR(95%CI)P值

(log-rank检验)0.50(0.36–0.70)P<0.0001020406010013691215182124273080无进展生存期

(%)天12892745746331241321121089583693515Alectinib克唑替尼1511522克唑替尼AlectinibNo.atRisk月10.4月NRAliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008Alectinibvs克唑替尼J-ALEXPFSupdateAlectinibvs克唑替尼ALK+NSCLC一线研究PFS汇总*其中36%病人曾接受过1次化疗，23%病人为术后复发。Solomon,etal,NEJM2014;Lu,etal,ASCO2016;Nokihara,etal.ASCO2016#9008克唑替尼Alectinib色瑞替尼一代、二代ALK药物中，Alectinib副作用更低克唑替尼

(N=151)Alectinib(N=152)N(%)任何级别3–5级任何级别3–5级恶心72(48)5(3)21(14)1(1)腹泻68(45)3(2)18(12)0呕吐58(38)5(3)11(7)0ALT升高45(30)22(15)23(15)7(5)AST升高37(25)16(11)21(14)8(5)AliceShaw,etal.ASCO2017AbstractNo.LBA9008AE,不良事件;ALT,谷丙转氨酶;AST,谷草转氨酶化疗(N=175)色瑞替尼

(N=189)N(%)任何级别3–5级任何级别3–5级恶心97(55)9(5)130(69)5(3)腹泻19(11)2(1)160(85)10(5)呕吐63(36)10(6)125(66)10(5)ALT升高38(22)5(3)114(60)58(31)AST升高34(20)3(2)100(53)32(17)ALEX研究ASCEND4研究ALK三代药物Lorlatinib的定位：ALK/ROS1+NSCLC中正在进行的1/2期研究Lorlatinib100mg每日一次aEXP1未经治疗(n=30)EXP2既往仅接受克唑替尼治疗EXP3既往克唑替尼+

CT治疗或1次其他的ALK

TKI±CTEXP4既往2次ALK

TKIsb±CT(n=70)EXP5既往3次ALK

TKIsb±CT(n=40)EXP6任意线的治疗(n=40)ALK+（n=220)ROS1+（n=40)共计n=80伴或不伴有无症状（未治或经治）中枢神经系统转移的患者都适合入组a治疗至PD或不可耐受的毒性；如果评估为可获益，则允许PD后继续治疗b治疗线数定义：如果相同TKI给予两次，则既往治疗线数计为两次主要终点：ORR/颅内ORR（IRC）次要终点：安全性和耐受性AliceT.Shaw,etal.ASCO2017oral9006既往接受过≥1次ALK抑制剂ALK+患者的ORR总计（EXP2-5)(n=82)EXP2既往CRZ（n=7)EXP3既往1个TKIa（n=18)EXP4既往2个TKI（n=44)bEXP5既往3个TKI(n=13)最佳总缓解，n(%)CRPRSDPD不确定1(1.2)26(31.7)27(32.9)17(20.7)11(13.4)0(0)4(57.1)1(14.3)2(28.6)0(0)0(0)8(44.4)5(27.8)3(16.7)2(11.1)1(2.3)10(22.7)18(40.9)9(20.5)6(13.6)0(0)4(30.8)3(23.1)3(23.1)3(23.1）ORR,n(%)c95%C