生物化学 第08章核苷酸代谢

第8章核苷酸代谢MetabolismofNucleotides1．了解核酸消化概况及核苷酸的生理功用。2．掌握嘌呤核苷酸从头合成途径的概念、元素来源、原料、重要中间产物和关键酶。了解合成的过程及合成调节。3．掌握脱氧核苷酸的生成。了解嘌呤核苷酸补救合成途径；嘌呤核苷酸的相互转变；嘌呤核苷酸的抗代谢物。4．掌握嘌呤核苷酸分解代谢终产物。了解嘌呤核苷酸的分解代谢过程；痛风症及别嘌呤醇的作用。5．掌握嘧啶核苷酸从头合成途径的概念、元素来源、原料、重要中间产物和关键酶。掌握脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。了解从头合成途径的过程及其调节。6．了解嘧啶核苷酸补救合成途径；嘧啶核苷酸抗代谢物。7．熟悉嘧啶核苷酸分解代谢的终产物；了解嘧啶核苷酸的分解代谢的过程。核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。概述核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶核苷酸的生物功用作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)第一节

嘌呤核苷酸的合成与分解代谢

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤(purine)腺嘌呤(adenine,A)鸟嘌呤(guanine,G)嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。

从头合成途径(denovosynthesis)

补救合成途径(salvagepathway)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸。

肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成

哺乳动物合成部位1、从头合成途径除某些细菌外，几乎所有生物体都能合成嘌呤碱。

嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）【记忆】“竹竿”（Gly）在中央，“谷子”(Gln)下面长，二氧化碳“天”(Asp)上飘，甲酰立两旁

合成过程

次黄嘌呤核苷酸(inosinemonophosphate,IMP)的合成AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP

AMP

GMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶N10-CHOFH4①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶

AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。先合成IMP，再转变成AMP或GMP。PRPP是5-磷酸核糖的活性供体。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。关键酶：PRPP合成酶、酰胺转移酶2.从头合成的调节：PRPP合成酶5-磷酸核糖+-IMPAMP、ADPGMP、GDP调节方式：反馈调节和交叉调节PRPP酰胺转移酶+PRPP-IMPAMPGMP腺苷酸代琥珀酸合成酶+GTP-AMPIMP脱氢酶GMP合成酶GMP-ATP+2、从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节既满足需要，又不致于浪费。维持ATP与GTP浓度的平衡。调节的意义(二)嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)

参与补救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi

合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。自毁容貌症(莱-尼综合症)病因：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因缺陷，属X-连锁隐性遗传仅发现于男性。发病率为1/30万。

体征：患儿出生正常，8个月到1岁时出现肌张力障碍，舞

蹈症。患儿2-3岁开始强制性地吸自己的手指，嘴唇和口腔粘膜，并侵害他人，必须捆绑其双手或拔掉牙齿可活到20岁。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)NDPdNDP核糖核苷酸还原酶

ADPdADP核糖核苷酸还原酶

GDPdGDP核糖核苷酸还原酶

UDPdUDP核糖核苷酸还原酶

CDPdCDP核糖核苷酸还原酶

TDPdTDP

嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物

采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成.

由于肿瘤的核酸与蛋白质代谢旺盛,因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗(五)嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)

6-巯基嘌呤的结构6-MP

转变为6-MP核苷酸，可以抑制IMP转变为AMP或GMP，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。6-MP还可以直接竞争性抑制HGPRT，使PRPP的磷酸核糖不能向G、I、A转移，阻止了补救合成。6-MP结构与IMP相似，反馈抑制PRPP酰胺转移酶干扰磷酸核糖胺的形成，阻断嘌呤核苷酸的从头合成。

6-MP6-MP核苷酸从头合成途径补救合成途径HGPRTPRPP酰胺转移酶IMPAMP和GMP-----6-MP核苷酸是IMP的类似物氨基酸类似物：氮杂丝氨酸(AS)是Gln的类似物.甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸目录叶酸类似物：氨蝶呤

(AP)和甲氨蝶呤(MTX)甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)MTXMTX目录甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目录二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶

正常人血浆尿酸含量：0.12～0.36mmol/L男:0.27mmol/L,女:0.21mmol/L以尿酸及其钠盐形式存在,均难溶于水

＞0.48mmol/L(8mg%),析出结晶,沉积在关节和软骨等处

痛风症●进食高嘌呤膳食时●体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）●肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸↑

痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。

痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇第二节

嘧啶核苷酸的合成与分解代谢MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶(pyrimidine)胞嘧啶(cytosine,C)尿嘧啶(uracil,U)胸腺嘧啶(thymine,T)嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径(一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单

合成部位主要是肝细胞胞液

合成原料谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸

嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸

合成过程

尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸

胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PidTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP