生物化学 脂类化学及脂类代谢-2

脂类化学及脂类代谢

Lipids&

LipidsMetabolism上节课复习：脂肪，甘油三酯，天然脂肪酸多为偶数C，16C或18C多见；不饱和脂肪酸中的亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸是必需脂肪酸。磷脂按其化学结构分为甘油磷脂和鞘磷脂。甘油磷脂结构，分类：包括磷脂酰胆碱（卵磷脂，PC）、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂，PE）、磷脂酰丝氨酸(PS）、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油（心磷脂）及磷脂酰肌醇（PI）六类，每一类又因组成的脂酸不同而有若干种。鞘磷脂、脑苷脂和神经节苷脂属鞘脂类，在神经组织和脑内含量较高。不含甘油，由一分子脂肪酸，一分子鞘氨醇或其衍生物，一分子极性头基团组成。固醇是环戊烷多氢菲的衍生物。胆固醇作用。脂肪酶

，磷脂酶

小肠可吸收脂类的水解产物。胆汁酸盐帮助乳化，结合载脂蛋白形成乳糜微粒经肠粘膜细胞吸收进入血循环。乳糜微粒(CM)是转运外源性脂类（主要是TG）的脂蛋白。

表格，CM，VLDL，LDL，HDL目录Section1.脂类化学Section2.脂类代谢

脂类的消化和吸收

脂类储存及转运

脂肪的分解

脂肪的合成Section3.类脂的代谢Section4.脂类代谢的调节Section2.脂类代谢脂肪的分解甘油三酯脂肪细胞甘油脂肪酸丙酮酸葡萄糖糖酵解糖异生肝细胞其它组织细胞脂肪酸β氧化乙酰辅酶ATACCO2H2O甘油的代谢甘油激酶磷酸甘油脱氢酶（线粒体）脂肪酸的代谢：脂肪酸β氧化：fattyacid’sβ-Catomisoxidized

----------1904FranzKnoop1904年FranzKnoop脂肪酸标记实验:

Odd-ChainFattyacidFed:BreakDownBreakDownEven-ChainFattyacidFed:ExcretionExcretion1950年AlbertLehninger发现这个反应在线粒体中进行。F.LynenandE.Reichart证明二碳单位的释放是以乙酰辅酶A的形式，而不是乙酸的形式。

饱和偶数脂肪酸的β-氧化作用Step1.脂肪酸活化线粒体膜线粒体基质细胞质Step2.脂酰CoA进入线粒体Step3.

β-氧化左旋肉碱（Carnitine）Step1.脂肪酸活化⌘

至少有三种acyl-CoAsynthetase(thiokinases)催化反应，识别脂肪链的长度有区别⌘

PPi的水解促进acyl-CoA的合成⌘

两步催化反应⌘

经历acyl-adenylate中间体

脂肪酸放射性标记实验：机理：ΔG’°=-15kJ/molΔG’°=-19kJ/molStep2.脂酰CoA进入线粒体Carnitine左旋肉碱⌘

Carnitineacyltransferase催化反应生成酰化左旋肉碱⌘

分为两类Carnitineacyltransferase（肉碱-软酯酰转移酶）：

CarnitineacyltransferaseI

intermembranespaceCarnitineacyltransferaseIIthemitochondrialmatrixAcyl

Carnitine酯酰肉碱⌘

保持内外的CoASH浓度（体内CoASH库）⌘

脂肪酸β-氧化的限速步骤左旋肉碱与减肥：左旋肉碱左式肉碱最初是以黄粉虫的生长因子而被发现，曾被命名为维生素Bt在世界各地左旋肉碱被包装为营养补充剂，并声称能够减肥。一般应用于竞技运动员减脂抗疲劳。左旋肉碱的副作用：一.腹泻。

二.会营养不良

三.会呕吐，发热，

四.有兴奋作用，可能会

影响睡眠。右旋肉碱:肌肉会受到损害，造成肌无力，肌萎缩，肌疼痛Step3.

β-氧化氧化成烯Oxidation(FAD)水合加成Hydration(HOH)再氧化成酮Oxidation(NAD+)硫解断裂Cleavage(CoASH)⌘前三步反应在分解代谢中经常出现

（比如柠檬酸循环）1.氧化成烯Oxidation(FAD)⌘机理包括质子的夺取，双键的形成和FAD参与的水的移去⌘有四种脂酰辅酶A脱氢酶（C4-C6）；（C6-C10）；（C10-C12）；（C12-C18）⌘

电子通过黄素蛋白传递进入呼吸链⌘比较柠檬酸循环中琥珀酸脱氢酶（Complex

II）⌘

被hypoglycin所抑制（来源于非洲荔枝）FADGlu非洲荔枝2.水合加成Hydration(HOH)⌘顺式加成，⌘

注意是L型的中间体与后面合成的相对比3.再氧化成酮Oxidation(NAD+)4.硫解断裂Cleavage(CoASH)硫解酶羟脂酰辅酶A脱氢酶β-氧化总结β-氧化的挑战单一不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸奇数脂肪酸不饱和脂肪酸代谢UnsaturatedFAmetabolism单双键不饱和脂肪酸β,γdoublebondenoyl-CoAisomerase例：棕榈油酸辅酶A（PalmitoleicCoA）βγαβγα⌘当β氧化进行到顺式双键位于β，γ位⌘

异构化为反式α，β位，进入第三步水合⌘

缺少双键形成的一个FADH2⌘

烯脂酰CoA异构酶催化异构化多双键不饱和脂肪酸Δ2,4

doublebond例：亚油酸辅酶A

linoleicCoA烯脂酰辅酶A异构酶多双键不饱和脂肪酸Δ3,5

doublebond奇数脂肪酸的氧化作用最终产物在β-氧化后获得丙酰辅酶A丙酰辅酶A琥珀酰辅酶A参与三羧酸循环⌘

参与三羧酸循环：⌘

不是在三羧酸循环中被氧化成CO2和水，产生能量⌘

在三羧酸循环中起到催化剂的作用⌘

如果需要彻底氧化必须先转化为丙酮酸，乙酰辅酶A，进入三羧酸循环丙酰辅酶A（S）甲基丙二酸单酰辅酶A丙酮酸辅酶A羧化酶（R）甲基丙二酸单酰辅酶A琥珀酰辅酶A甲基丙二酸单酰辅酶A异构酶甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶Co+3-->Co+2甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶自由基重排机理过氧化物酶体的β-氧化作用：氧化支链的脂肪酸和长链

脂肪酸（>22C）过氧化物酶体硫解酶活性不高，往往小脂肪酸会被移出过氧化物酶体氧化机理酮体的代谢Ketone

Body

Pathway⌘

酮体在肝脏生成，脂肪酸氧化不完全，生成的中间产物。⌘

酮体的生成依据体内乙酰辅酶A的水平来调节。⌘

意义：能够透过血脑屏障，供能肌肉和脑组织；

长期饥饿和糖供给不足时供能酮体包括：β-羟丁酸丙酮乙酰乙酸酮体之间的转化：酮体的生成：酮体的利用：乙酰乙酸的利用：乙酰乙酸必须转化为乙酰辅酶A才能被利用。首先转化为辅酶A的形式。β-羟丁酸的利用脂肪酸的合成：就像糖酵解/糖异生；糖原合成/糖原分解一样，并不是简单的可逆反应。主要有四大不同点。脂肪酸的合成路线：脂肪酸的合成路线脂肪酸氧化脂肪酸合成位置线粒体/过氧化物酶体细胞质转运肉毒碱穿梭柠檬酸穿梭脂酰载体辅酶A脂酰载体蛋白碳单位C2C2起始受体/供体乙酰辅酶A，C2丙二酰辅酶A，C3氧化还原FAD，NAD+NADPH酶的形态单独酶多功能二聚体中间体构型L型羟基酸D型羟基酸长度到16C总结：脂肪酸的氧化与合成异同点线粒体中乙酰辅酶A通过柠檬酸穿梭（CitrateShuttle）进入细胞质。乙酰辅酶A的传递：丙酮酸羧化酶柠檬酸合酶柠檬酸裂解酶苹果酸脱氢酶苹果酸酶NADPH和乙酰辅酶A的来源：总结：柠檬酸穿梭（CitrateShuttle）所用到的酶：丙酮酸羧化酶（ATP，生物素，CO2）柠檬酸合酶柠檬酸裂解酶（ATP）苹果酸脱氢酶（NADH）苹果酸酶（NADP+）每次穿梭消耗2

ATP结果：丙酮酸进入线粒体，柠檬酸出线粒体（也叫做柠檬酸-丙酮酸循环）乙酰辅酶A羧化酶：⌘

脂肪酸在细胞质中合成的第一步为乙酰辅酶A在乙酰辅酶A羧化酶的作用下生成丙二酰单酰辅酶A⌘

含有生物素作为辅基，起到羧基转移作用⌘为动物脂肪酸合成中的限速酶⌘

ACC单体<==>ACC多聚体⌘

低活性高活性⌘

变构的激活：柠檬酸(+)棕榈酸脂酰辅酶A(-)⌘

丙二酸单酰辅酶A抑制催化活性⌘

磷酸化失活现象，那些激素？1.加入柠檬酸后活性能够提高为什么？2.失活的酶加入柠檬酸后活性也会提高？脂肪酸合成反应：⌘在合成中会用到一种蛋白：脂酰基载体蛋白AcylCarrierProtein

(ACP)⌘77个氨基酸，用来承载生长中的脂肪链。

⌘从结构上看，就是一个巨大的辅酶ACoASHACP脂酰基载体蛋白和乙酰辅酶A

脂酰基载体蛋白和乙酰辅酶A

脂肪酸合成酶复合体：⌘多酶复合体⌘250kD的二聚体

⌘活性中心包括MT,AT上的Ser⌘

第3-6步重复用来延长脂肪酸链从化合物角度来看：合成丙二酰单酰辅酶A载入乙酰ACP和丙二酰ACP缩合两个前体还原脱氢还原消除（最终）合成丙二酰单酰辅酶A载入乙酰ACP和丙二酰ACP缩合两个前体还原脱氢还原消除（最终）①②③④⑤⑥中央巯基SH外围巯基SH从酶的角度来看：脂肪酸的合成产物为16C饱和脂肪酸（棕榈酸）不饱和脂肪酸及更长碳链脂肪酸如何得到？线粒体，内质网（细胞质）延长：线粒体：β氧化的逆反应；内质网：类似脂肪酸合成，用CoA代替ACP增加不饱和度：微粒体：氧化反应，O2，NADPH

or

NADH（两类酶）。只能在4，5，6，9上加双键，不能在大于9位上加双键（动物）Section3.类脂的代谢他汀类药物发现与胆固醇的合成他汀类降血脂药物：历史上最成功的治疗药物，成就多个“重磅炸弹”2013年4月至2014年3月全美药品总销量他汀类药物是如何发现的？背景：在1960年，胆固醇的合成路径已经被科学界掌握。胆固醇的合成大致分为三个阶段：乙酰辅酶A---羟甲戊酸---角鲨烯---胆固醇。乙酰辅酶A经过限速酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）成为羟甲戊酸为整个反应的关键步骤。许多研究机构和制药公司都开始积极地寻找HMG-CoA还原酶抑制剂。1976年，日本东京一家小型制药公司---三共制药的远藤章博士宣布找到了世界上第一个HMG-CoA还原酶抑制剂——美伐他汀。三共却并没能抓住先机将其投放市场。1978年，三共制药启动美伐他汀的临床试验。1976年，默沙东公司邀请远藤章前来美国作学术交流，默沙东公司很快就在成千上万个土壤样品中找到了另一种新的他汀──洛伐他汀（lovastatin），并即刻开始了临床实验。遠藤章1933年11月4日－日本の