丙肝的危害、防控及治疗课件

丙肝的危害、防控及治疗

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丙肝主要内容丙肝流行病学丙肝的传播途径日益严重的丙肝危害丙肝宣教不断深化早诊早治刻不容缓派罗欣®——

满足中国丙肝临床治疗需求丙肝慢性丙型肝炎抗病毒治疗成功的关键因素——足剂量，足疗程，联合治疗丙肝一、流行病学--------隐匿杀手首次现形

1989年，由MichaelHoughton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白丙肝病毒模式图ChooQL,etal.Science.1989;244(4902):359-62.丙肝丙肝危害-------丙肝病毒——隐匿杀手

Davisetal.LiverTranspl,2003,9:331-338;Hornbergeretal.JViralHepat,2006,13:377-386;Wardetal.AmFamPhysician,2004,69:1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.CensusBureauPopulationDivision.Availableat:May1,2008.AccessedFebruary24,2009丙肝预计世界上有170万人口感染HCV全球每年新增3-4万HCV感染人口WorldHealthOrganization2008.Availableat:.AccessedOctober28,2009.丙肝慢性丙肝的疾病危害日益显现按年龄调整的死亡率(/100000)

美国1990-1998年慢性肝病死亡病例分析美国1998年慢性肝病致死原因HCVHBV1990199812年0VongS,etal.Hepatology.2004;39:476-83.HCV+酒精2.8%HCV10.8%HBV+酒精0.2%酒精36.4%HBV2.7%HBV+HCV0.9%无明确病因44.2%其他2.1%丙肝中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高卫生部历年公布全国丙肝疫情21145393805292770681923781084461305750200004000060000800001000001200001400002003200420052006200720082009丙肝丙肝是中国漏报率最高的法定传染病52%23%0102030漏报率(%)4025%23%50丙肝中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明,等.疾病监测2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全国传染病总体数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例丙肝越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出“水面”伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源ArmstrongGL,etal.Hepatology.2000;31:777-782.丙肝HCV现状特点三高感染HCV后发展成慢性肝病率高（55%-85%）经血液传染比例高慢性丙肝症状隐匿，漏报率高丙肝三低人群对丙肝的认知程度低（60%）诊断率低（只有13%抗-HCV+的患者去专科就诊）抗病毒治疗的比例低（＜2%）丙肝中国丙肝防控形势非常严峻！既往HCV感染者形成庞大的病毒库，是HCV传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除既往HCV感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担丙肝二、传播途径-------HCV高危人群大量接受输血者血液透析治疗者静脉注射毒品者性乱行为者合并HIV感染者母婴传播曾经使用非一次性注射器和针头曾经接受未经严格消毒的医疗器械进行侵入性操作曾经接受传统方式治疗导致皮肤破损出血接受创伤性美容操作，例如纹身、穿耳洞与他人共用日常卫生用具丙肝中国高危人群抗-HCV阳性率余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.史小楚,等.中国公共卫生.1998;14(1):8-9.朱宏斌,等.疾病控制杂志.2007;11(1):55-7.有偿献血者性病门诊患者一般人群(孕妇)安徽职业献血员一般人群广东吸毒者一般人群上海

0.9838.3

1.4589.161.115.862.26P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01人数比例%透析患者吸毒者83.87P<0.0112.21未输血性工作者60.712.38输血吸毒者非静脉注射

65.2921.50P<0.01静脉注射丙肝曾接受手术或侵入性操作的患者

出现明显的高比例HCV阳性JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.患者比例(%)010203040506070809010036%18%消化道内镜检查HCV(+)组对照组P<0.0001153/427136/74915%7%流产P=0.02562/42755/74960%43%肌注P=0.027257/427319/74916%7%静注68/42754/749P=0.02715%8%62/42762/749P=0.006美容24%14%美甲、修脚P=0.007104/427101/749丙肝医护人员是HCV易感人群余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫学杂志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.医护人员一般人群中国广东12其他科室口腔科医护人员一般人群P<0.01P<0.01人数比例%

0.984.62

10.42.622.93

0.98中国上海11医护人员一般人群意大利13P<0.014.7

1.6外科医技6.35.7丙肝三、中国各地肝癌患者的HCV阳性率广东朝鲜族汉族北京东北江苏山东陕西延边HCV阳性率(%)010203040陈青,等.广东医学.20O0;21(7):551-3.唐晓敏,等.实用预防医学.1997;4(3):135-6.何苗,等.中国公共卫生.2008;24(6):709-10.郭亚兰,等.中国交通医学杂志.2004;18(6):679.李忠培,等.社区医学杂志.2006;4(1):20-1.罗春英,等.中国热带医学.2005;5(5):1011,1021.李在健硕士毕业论文,导师:朴东明.丙肝非传染病科室的丙肝会诊机制有待完善大部分成人患者可以自愈所有患者发病时症状明显越是早期治疗越容易治愈基本不会转化为肝硬化和肝癌虽然有超过60%的外科医生知道丙肝应该及早治疗，但是对于丙肝的疾病危害仍然认识不足，且院内丙肝会诊机制有待完善检查结果存档，表明以后感染HCV与本次就诊无关告知患者上报医院相关部门提醒患者到专科就诊或请专科医生会诊中华医学会第16届全国外科学术会议现场问卷调研；医学专业网络、媒体调研丙肝四、丙肝防治策略疾病特点传染病防治策略丙肝防治策略重要意义无丙肝疫苗保护易感人群早筛查提高大众自我保健意识起病隐匿、途径明确控制传染源早诊断提高临床医生的认知和重视程度慢性化率高可以治愈切断传播途径早治疗改善预后，减轻疾病负担丙肝慢性丙肝的定义慢性丙肝的定义抗HCV(+)HCV-RNA(+)维持6个月以上伴ALT↑或ALT正常丙肝国内外丙肝治疗标准方案μ基因型 IFN-α 剂量RBV疗程I型，4-6型PEG-IFN-α-2aIFN-α180μg/W1000-1200mg/d48w2、3型，HCVRNA＜6×105PEG-IFN-α-2aIFN-α180μg/W3-5mu/次800mg/d15mg/kg/d24w2、3型，HCVRNA＞6×105同I型丙肝各国指南一致推荐PEG-IFNα+RBV（聚乙二醇干扰素联合利巴韦林）作为丙肝初治患者的首选方案2004年中国指南PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案2009年AASLD指南慢性丙肝的最佳治疗方案是PEG-IFNα联合利巴韦林2011年EASL指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN联合利巴韦林2012年APASL指南慢性丙肝的标准化治疗方案是PEG-IFN联合利巴韦林EASL.JHepatol.2011;55(2):245-64.GhanyMG,etal.Hepatology.2009;49(4):1335-1374.

OmataM,etal.HepatologyInternational.2012;6(2):409-435.中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会.中华内科杂志.2004;43(7):551-555.丙肝派罗欣®联合利巴韦林

治疗中国慢性丙型肝炎患者疗效提高更为显著干扰素24周1998年1干扰素48周1998年1干扰素+RBV1998年1,2派罗欣®联合利巴韦林2000年3派罗欣®+RBV治疗中国慢性丙型肝炎患者2008年41.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.HadziyannisSJ.AnnInternMed.2004.4.

YuML,etal.Hepatology,2008;47(6):1884-93.6134163010203040506070SVR(%)8079丙肝派罗欣®

－－创新性药物设计，维持一周内高而稳定的血药浓度，给药更方便1.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:4192.PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:22633.GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:5564.ROFERONâ

-A.PDR

®.56thed.2002.INTRONâA.PDR

®.56thed.2002.

5.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-22886.DelgadoCetal.ClinRevTherDrugCarrierSyst.1992;9:249-304.7.Hoffmann-LaRoche.RocheFacets.时间血清干扰素水平

(U/mL)一周高剂量普通干扰素α派罗欣®(聚乙二醇干扰素α-2a[40KD])普通干扰素α普通干扰素α的局限性皮下注射后快速吸收血清浓度波动大抗病毒程度不充分系统分布广肾脏清除率高血清半衰期短（2至5小时）干扰素聚乙二醇化后：延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇化后的干扰素特点决定于：PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强度）结合位点丙肝IFN活性(U/ml)BailonP,etal.BioconjugateChem.2001;12:195-202.1.BailonP,etal.BioconjugateChem2001;12:195;2.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:419.051015202530354045时间（小时）110100100010000派罗欣®

普通IFN派罗欣®创新性设计，抗病毒活性更为持久，

一周内有效抑制病毒修饰减少抗体阻止蛋白降解降低给药频率延长半衰期丙肝派罗欣®创新性设计，更符合患者需求药物动力学参数IFN

派罗欣Ò

分布容积，L31–986–14集中分布在血液和肝脏，无需按体重调节剂量清除率，mL/h11,800–16,17080药物在体内留存时间长吸收半衰期，h2.350药物持久吸收，实现真正的一周一次峰/谷比值无限1.5-2.0一周内血药浓度波动小，维持稳定清除半衰期，h2–577延长半衰期，维持7天稳定的血药浓度1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.PEG-IntronPI.4.ROFERON®-A.PI.5.FosterGR.AlimentPharmacolTher.2004;20(8):825-30.6.INTRON®A.PI.7.PEGASYSPI.丙肝国际3期临床Fried研究——

派罗欣®SVR率全面优于普通干扰素FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.P<0.001P=0.01P=0.005SVR(%)疗程48周，随访24周丙肝国际III期临床研究证实派罗欣®

对各种基因型和病毒载量的

疗效都显著优于普通干扰素≤2x106copies/mL>2x106

copies/mL≤2x106

copies/mL>2x106

copies/mLIFNa-2b+RBVPEG-IFN-2a(40KD)+RBV基因型1型基因型2/3型FriedMWetal.NEnglJMed.2002SVR(%)丙肝中国注册临床研究印证了派罗欣®国际结果派罗欣®同样造福中国慢性丙型肝炎患者P<0.0001SVR(%)徐道振,等.中华传染病杂志,2004,22(4)：221-224.P=0.003P=0.003疗程24周，随访24周丙肝SVR率

RR,95%CI

IFN+RBV更好PEG-IFN+RBV更好0.5

1

2

5

10

派罗欣®+RBVvs.普通INF+RBV亚组汇总分析P<0.00012.26[1.56,3.26]荟萃分析PEG-IFNα-2b+RBVvs.普通INF+RBV

亚组汇总分析P=0.23

总体分析P=0.0031.21[0.89,1.63]1.76[1.21,2.56]PEG-IFN+RBVvs.普通INF+RBV

中国临床实践说明

仅有派罗欣®的SVR率显著优于普通干扰素数据来源：美国MEDLINE、中国知网（CNKI）；共有7项研究符合筛选标准，患者总数398例，所有患者均为华裔人种ZhaoSH,etal.IntJClinPract,2009;63(9):1334-9.

丙肝国际III期临床研究证明

派罗欣®治疗方案的安全性优于普通干扰素治疗期间不良反应事件

(差异%)实验室检测异常停罗欣®180µg/wk+RBV1000/1200mgIFNalfa-2b+

RBV1000/1200mg不良事件停药疲乏头痛发热

肌痛

寒颤

失眠恶心关节痛抑郁

IFNα-2b不良事件发生率更高派罗欣®不良事件发生率更高FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.P=0.01P

=0.02P<0.001P<0.001丙肝中国派罗欣®注册研究也同样印证派罗欣®的不良反应发生率与普通干扰素相似派罗欣®180mg(％)Roferon-A3MU(％)P值临床症状发热、寒战56(52.8)61(59.8)0.311肌痛、背痛、全身酸痛53(50.0)44(43.1)0.321头痛45(42.6)46(45.1)0.701失眠35(33.0)16(15.7)0.004嗜睡18(17.0)14(13.7)0.515脱发13(12.3)6(5.9)0.110恶心、呕吐7(6.6)4(3.9)0.388实验室指标异常中性粒细胞下降15(15.2）24(25.5)0.073血小板下降34(33.7）19(20.2）0.035丙肝派罗欣®治疗更有利于中国丙肝患者延长生存时间，提高生活质量05101520253035总体生命年质量调整生命年派罗欣®方案普通干扰素方案年

中国慢性丙肝患者派罗欣®180μg/周+利巴韦林1000mg/天治疗方案；普通干扰素5MIU×3/周+利巴韦林1000mg/天治疗方案ChenW,etal.1stAsiaPacificPerspectivesinHepatitisForum,Saigon,2011.

丙肝派罗欣®治疗更有利于中国丙肝患者降低总体治疗费用ChenW,etal.1stAsiaPacificPerspectivesinHepatitisForum,Saigon,2011.

派罗欣®180μg/周+利巴韦林1000mg/天治疗方案，每周支出￥1364.58；普通干扰素5MIU×3/周+利巴韦林1000mg/天治疗方案，每周支出￥214.08。

62552912052199120927020000400006000080000100000120000140000派罗欣®组普通干扰素组其他医疗支出/例药物支出/例中国慢性丙肝患者支出（￥）

派罗欣®IFN慢性丙肝24,32856,360代偿性肝硬化17,24139,941失代偿性肝硬化6,11614,169肝癌2,0774,812肝移植2,4375,646合计52,199120,927其他医疗支出丙肝丙肝抗病毒的RGT策略（应答指导用药方案）RVR(快速应答)：治疗4周是血清HCV-RNA转阴。如取得RVR，可获得SVR为76-100%*（敏感实时定量PCR）RNA＜50IU/mlEVR(早期应答)：治疗12周时血清HCV-RNA转阴。如取得EVR，最终SVR可达72%，未达者最终SVR为0-2%。①cEVR(完全早期应答)②pEVR（部分早期应答）DVR（延迟应答）：治疗12周时，HCV下降＞2log，但未达到检测不到水平，而24周检测不到。丙肝（疗程可延长至72周或加大剂量）NR（无应答）：标准治疗24周血清HCV-RNA仍可检出①完全无应答（24周下降≤2log）②部分无应答（24周下降≤＞2log）对于NR应停止治疗丙肝PEG-INF-α+RBV完全无应答部分无应答治疗后反弹初治普通INF40-50%重新获得SVR丙肝丙肝治疗失败的影响因素及处理丙肝丙肝治疗越早，治愈率越高SnoeckE,etal.BrJClinPharmacol.2006;62(6):699-709.

丙肝派罗欣®

足剂量、足疗程、联合治疗

SVR率达75%对治疗12周获得早期病毒学应答的390例患者进行疗效和用药分析全量*n=245（62.8%)持续性病毒学应答75%(n=184)1.FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.;2.M.W.Fried.NEJM.2002n=94(24.1%)减量持续性病毒学应答67%(n=63)停药或脱落n=51(13.1%)持续性病毒学应答12%(n=6)*全量：至少应用了原定80%的试验药物，完成38周的治疗（原定治疗时间的80%）III期临床中，453例慢丙肝患者接受派罗欣®联合利巴韦林治疗丙肝派罗欣®

足剂量、足疗程、联合治疗

基因1型患者SVR率达67%对治疗12周时获得早期病毒学应答的240例患者进行疗效和用药情况分析全量*n=151（62.9%)持续性病毒学应答67%(n=105)1.FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.;2.M.W.Fried.NEJM.2002n=61(25.4%)减量持续性病毒学应答

56%(n=63)停药或脱落n=28(11.7%)持续性病毒学应答

7%(n=2)*全量：至少应用了原定80%的试验药物，完成38周的治疗（原定治疗时间的80%）III期临床中，基因1型慢丙肝患者（n=298例）接受派罗欣®联合利巴韦林治疗丙肝Boceprevir、Telaprevir丙肝慢性丙肝的筛查、诊断流程丙肝抗原抗体检测（+）丙肝病毒定性检测（+）丙肝病毒定性检测（—）已经自愈丙肝病毒的基因型检测基因1型基因2/3型派罗欣+RBV联合方案治疗HCVRNA定量检测派罗欣+RBV联合方案治疗