肿瘤的转移机制综述

肿瘤转移的分子机制陈露12级七临9班12170918指导老师：马长艳【摘要】恶性肿瘤是危害人类健康的全球公共卫生问题之一，为新世纪人类的第一杀手。转移是恶性肿瘤发生和演变过程中最危险的阶段，了解恶性肿瘤侵袭、转移发生机制，寻找相应阻断途径对遏制恶性肿瘤发展有重要作用。本文就恶性肿瘤细胞侵袭与转移机制的研究进展作一综述。【关键词】恶性肿瘤、侵袭、转移机制众所周知，转移是恶性肿瘤患者死亡的主要原因，大约90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[1]。肿瘤的转移过程包括从肿瘤的原发部位脱离，进入周围的基质，进入循环或淋巴系统，粘附在内皮细胞壁并向血管外迁移及在远处侵润，血管增生，形成新的转移灶等。从上个世纪StephenPaget提出肿瘤转移的种子-土壤学说到现在，人类对于肿瘤转移机制的研究已有一百多年历史。随着各种理论的不断完善，人们对于肿瘤转移这一极为复杂的病理过程有了更进一步的认识。肿瘤的转移主要与以下几个因素有关。1.遗传异质性实验证实，肿瘤细胞的同一转移性克隆中可以分离出不同恶性潜能的亚克隆，而高转移性克隆出现遗传学突变的频率要远远高于非转移性克隆，提示肿瘤转移是一个主动的过程，与基因组的不稳定性具有早期联系[2]。临床上与肿瘤转移相关的基因分为肿瘤转移促进基因及肿瘤转移抑制基因，如matal、H-ras、nm23、mts-1、WDNM、PGM21等，它们通过参与信号传导，诱导转移表型，调节细胞因子表达来诱导、促进、抑制肿瘤转移，如Varambally等[3]研究发现EZH2在前列腺癌转移演进的过程中通过异位过表达和重建染色体等组成性抑制多种抑癌基因，并与肿瘤的转移和不良预后密切相关。肿瘤的遗传异质性是肿瘤细胞逃避免疫监视、产生化疗抗性、形成转移复发的根源，是抗转移治疗中不可忽视的重要环节。2.上皮间充质转化EMT2.1EMT概念上皮间质转化(EMT)是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，它以上皮细胞极性的丧失及间质特性的获得为重要特征[4]。这种表型的转换允许肿瘤细胞摆脱细胞—细胞间连接而表现得更具侵袭性。2.2EMT的发生机制EMT的发生是一个动态、多步骤的过程，包括细胞间黏附的丧失、肿瘤基底膜和细胞外基质的破坏以及细胞骨架的重构而导致细胞运动性增强和迁移的产生。EMT的发生涉及到多个信号转导通路和复杂的分子机制，目前其具体机制尚未完全阐明，可能与钙连接素、生长因子等有关。2.2.1钙连接素钙连接素是一种跨膜糖蛋白，主要参与细胞间的连接，分为E-cadherin，P-cadherin和N-cadherin3种，其中E-cadherin被视为EMT的主要调控者，其表达的下调是EMT发生的限速步骤，E-cadherin通过其细胞内外黏附功能，维持细胞间连接及上皮细胞的诸多功能。也有专家研究发现[5]，N-cadherin可促进肿瘤细胞的转移，而且其作用可以和E-cadherin介导的细胞间黏附作用相当。2.2.2生长因子EMT的发生受多种生长因子的调控，如肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等。这些生长因子可与上皮细胞表面的相应受体结合，经不同的信号转导通路，影响细胞黏附分子与细胞骨架的功能。其中最重要的是TGF-β信号，TGF-β是在大多数癌细胞中过度表达的多功能细胞因子，其在肿瘤发展过程中具有双重作用。在肿瘤发生的早期，TGF-β可抑制原发肿瘤的生长；而在肿瘤发展后期，通过促进EMT、细胞侵袭和迁移来促进肿瘤演进[6]。3.失巢凋亡抗性细胞的趋化性与趋触性迁移皆依赖于细胞外基质，细胞外基质可以控制细胞迁移的速度与方向。真核细胞除成熟血细胞外，大多须黏附于特定的细胞外基质上才能抑制凋亡的发生而存活，称为“锚着依赖性”；而上皮细胞及内皮细胞一旦脱离了细胞外基质则会发生程序性死亡，这种因细胞与胞外基质之间失去交互制淋巴器官中针对肿瘤的天然免疫；在肿瘤内分化成熟为对肿瘤高度耐受的肿瘤相关巨噬细胞；利用不同的JAK/STAT信号通路和机制，控制T细胞反应，包括上调TGF

、活性氧分子及促进L
arg代谢[18]。于是，一方面少数肿瘤细胞的突变体可通过抵抗免疫杀伤或伪装而存活下来,经过长期积累,最终引发转移,此过程被称为“免疫编辑”；另一方面这些长期积累的突变体作为慢性免疫刺激,导致特异免疫细胞耗竭或失活；同时T细胞由于缺少共刺激因子等辅助分子,也可导致对相应肿瘤抗原的耐受，此过程被称为“
肿瘤编辑”
[19]。在基因水平上，国内外大量病理和临床资料表明，DNA异倍体是恶性肿瘤的重要标记物，与肿瘤的免疫逃避相关，其检出率往往与肿瘤恶性程度关系十分密切[20]。【结语】肿瘤侵袭转移过程是个动态的复杂过程，可包含多个同时发生的步骤，或其中一个步骤是由其他步骤演变而来。对肿瘤侵袭转移发生机制的不断深入了解，可对设计和寻找有效的抗肿瘤药物起推动作用，为临床干预对策、肿瘤的治疗或消灭提供新的思路与启发，有助于确定建立在治疗强度、持续时间上不同的、个体化的治疗方案，对降低肿瘤患者病死率有积极意义。【参考文献】[1]CavallaroU,ChristoforiG.Multitaskingintumorprogression:signalingfunctionofcelladhensionmolecules.AnnNYAcadSci,2004,1014:58-66.[2]王杰军,应明真.恶性肿瘤的转移机制与治疗策略[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2008,04:305-310.[3]VaramballyS,DhanasekaranSM,ZhouM,etal.ThepolycombgroupproteinEZH2isinvolvedinprogressionofprostatecancer.[J].Nature,2002,419(6907):624-629[4]惠起源,魏晓萍.上皮间质转化在肿瘤发生发展中的作用［J].中国肿瘤,2013(3):219.[5]ZhangX,LiuG,KangY,etal.N-cadherinexpressionisassociatedwithacquisitionofEMTphenotypeandwithenhancedinvasioninerlotinib-resistantlungcancercelllines［J］.PLoSONE，2013,8(3):e57692.[6]刘忠涛，熊力，文宇等.TGF-β介导的上皮间质转化[J].中国普通外科杂志，2013(2):211.[7]YuX,LiuL,CaiB,etal.Suppressionofanoikisbytheneurotro-phicreceptorTrkBinhumanovariancancer[J].CancerSci,2008,99(3):543-552.[8]TownsonJL,NaumovGN,ChambersAF.Theroleofapoptosisintumorprogressionandmetastasis[J].CurrMolMed,2003,3(7):631-642.[9]左衍海,施鑫.恶性肿瘤转移机制研究新进展[J].医学研究生学报,2008,03:293-297.[10]姜亚磊，闫晓英，孟天娇等．血管内皮生长因子与几种肿瘤发生.398.中华实用诊断与治疗杂志2014年10月28卷第10期．吉林医药学院学报，2013,34（4）：286-288.[11]谯波,罗小辑,蒋电明等.Id1与肿瘤侵袭[J].重庆医科大学学报2011,36（10）：1153-1156.[12]马若飞,张成武.基质金属蛋白酶-13及其与恶性肿瘤侵袭转移的关系研究进展［Ｊ］.社区医学杂志,2012,10(16):47-49.[13]杨娜,朱运奎.膜型基质金属蛋白酶-1与肿瘤的侵袭和转移的研究进展[J].国际呼吸杂志，2010,30（16）：1021-1024.[14]裴可灵，张厚莉，崔淑香，等.氨肽酶N及其抑制剂与肿瘤[J].国际肿瘤学杂志,2012,39(3):169-171,233.[15]梁静.恶性肿瘤转移机制及分子基础[J].武警医学院学报,2004,01:53-56.[16]okegawaT,LiYM,pongRC,etal.Cenadhesionproteinsastumorsuppressors[J]J-urol,2002,167(4):1536-1543.[17]李晓鸣,朱任之.乳腺髓样癌与粘附因子[J],中国医学文摘.肿瘤学,2002,16(l):79-81.[18]SergeiK,DmitryIG.Roleofimmaturemyeloidcellsinmecha
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