免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治和管理专家共识（2025）解读

免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治和管理专家共识（2025）解读2025.5主讲人：XXXCatalogue目录免疫检查点抑制剂相关肺炎的诊断2.1.免疫检查点抑制剂相关肺炎概述免疫检查点抑制剂相关肺炎的预后与随访免疫检查点抑制剂相关肺炎的治疗3.4.免疫检查点抑制剂相关肺炎的预防与管理5.免疫检查点抑制剂相关肺炎概述PART01免疫检查点的生理功能免疫检查点抑制剂的作用原理免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点蛋白与其配体的结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力。例如，PD-1抑制剂可阻止PD-1与PD-L1结合，使T细胞重新激活，发挥抗肿瘤作用。免疫检查点抑制剂的应用现状免疫检查点是免疫系统中的调节机制，可防止过度免疫反应损伤自身组织。免疫检查点蛋白如CTLA-4、PD-1和PD-L1等，通过与相应配体结合，传递抑制信号，使T细胞失活，维持免疫平衡。免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中取得显著疗效，如非小细胞肺癌、黑色素瘤等。但免疫检查点抑制剂也可能引发免疫相关不良反应，其中免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）是较为严重的不良反应之一。免疫检查点抑制剂的作用机制010203免疫检查点抑制剂单药治疗时CIP的发生率约为5%。Meta分析结果显示ICIs单药治疗NSCLC时的CIP总发生率为3.1%~4.1%，重度CIP的发生率为1.4%。发病率高龄（年龄≥70岁）、亚洲人群、有烟草暴露史、有肺部基础疾病、基线肺功能受损及多线治疗等患者发生CIP的风险较高。研究发现，合并间质性肺疾病是发生CIP的危险因素；其他肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、支气管哮喘、气胸、胸腔积液等也使患者发生CIP的风险增加。高危人群CIP的发病时间从第1次使用ICIs后数小时至24个月不等，中位发病时间为2~3个月。PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合治疗时CIP的发病时间有提前的趋势。发病时间免疫检查点抑制剂相关肺炎的流行病学免疫检查点抑制剂相关肺炎的诊断PART02常见症状CIP缺乏典型临床症状，1/3的患者发病时可无症状。通常可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等。常见体征常见体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿性啰音或Velcro啰音等。对既往存在肺部基础疾病的肺癌患者，在免疫治疗过程中如出现原有呼吸系统症状及体征加重，需警惕CIP的可能性。症状与体征的临床意义早期或轻症CIP患者可无明显的临床表现，或表现为乏力、活动耐量下降等非特异性表现，重症患者可出现快速进展的呼吸困难、呼吸衰竭。需关注并认真对待ICI治疗患者的上述非特异性临床表现，力求早期诊断CIP，并尽早制定个体化治疗方案以改善患者预后。010203临床表现胸部CT的表现肺部CT比X线胸片可以更好地识别CIP，推荐其作为首选的影像学检查方法。CIP的影像学表现多样，可表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。影像学分级1级：病变局限于1个肺叶或25%的肺脏受累。2级：病变累及多于1个肺叶或25%~50%的肺脏受累。3级：病变累及50%的肺脏，未累及全肺。4级：病变累及全肺。影像学检查的临床应用影像学分级有助于评估CIP的严重程度，为治疗方案的选择提供参考。对所有新发的呼吸系统症状的患者均应进行肺部影像学检查，以早期发现CIP，及时进行诊断和治疗。影像学检查怀疑发生CIP时需进行血常规检查，观察白细胞计数、中性粒细胞计数等指标的变化。可同时检测C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）等炎症指标，但这些指标在CIP患者中可能正常或轻度升高，缺乏特异性。血常规及炎症指标如患者一般状态尚可，建议行肺功能检查，应包括反映肺通气、容量及弥散功能的指标，如第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺总量（TLC）及一氧化碳弥散量（DLCO）等。DLCO降低及限制性通气功能障碍是CIP常见的肺功能异常改变。肺功能检查需进行血培养、痰培养、呼吸道病毒核酸检测等病原学检查，以排除肺部感染等其他疾病。如果病原学检查结果阴性，结合临床表现和影像学检查，可进一步支持CIP的诊断。病原学检查实验室检查诊断标准ICIs用药史。新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）。除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。鉴别诊断CIP需与其他疾病如病毒性肺炎、肺孢子菌肺炎、非典型肺炎、肺癌原发病灶进展、肺癌性淋巴管炎、放射性肺炎、肺栓塞、心源性肺水肿等进行鉴别诊断。在诊断存疑的二级及以上CIP患者或临床诊断CIP且治疗后无效时，建议结合患者病情以及患者/家属意愿，积极推荐支气管镜检查完善病理和病原学检查。诊断标准与鉴别诊断免疫检查点抑制剂相关肺炎的治疗PART03糖皮质激素敏感的CIP在治疗起效后逐步减量至停用：2级CIP糖皮质激素总疗程建议4~6周，3~4级CIP总疗程建议达到6~8周或以上，减量过程中需密切监测病情避免反复，警惕激素依赖性CIP。在初始激素治疗48~72h，如无症状好转，在进一步充分排查感染、肺栓塞等其他原因后考虑为激素难治性CIP，需要尽快联合其他药物治疗。激素治疗期间常规补充钙剂、维生素D3。注意激素治疗期间不良反应的监测和处理。CIP对激素治疗的反应，应在48-72小时内根据临床改善进行评估。对于3~4级CIP、快速进展者，推荐大剂量激素起始治疗[≥1~2mg/(kg·d)泼尼松当量]；对于3~4级CIP、缓慢进展者，推荐足量激素[1mg/(kg·d)泼尼松当量]起始治疗；对于1~2级CIP，若临床表现不明显、无进展者，可暂不给予系统性激素治疗，并密切监测病情；一旦出现病情进展，建议给予激素治疗。治疗方案治疗期间注意事项治疗效果评估糖皮质激素的应用01免疫抑制剂吗替麦考酚酸酯、环磷酰胺、他克莫司以及硫唑嘌呤等传统的免疫抑制剂通常起效较慢，可作为激素起效后长期免疫抑制维持治疗，在治疗激素依赖性、复发性CIP中占有重要地位。激素依赖性、复发性CIP患者，若无禁忌，建议尽早联合免疫抑制剂，如吗替麦考酚酸酯、他克莫司、环磷酰胺、硫唑嘌呤等，并密切监测其不良反应及关注药物相互作用。02生物制剂对于重症和危重症CIP患者，建议早期联合IL-6受体的抑制剂妥珠单抗，该药物作为强效炎症因子IL-6抑制剂，尤其适用于高炎症状态患者；该药可能不影响免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效，是CIP治疗的合适选择。英夫利昔单抗等抗TNF-α生物制剂被部分指南推荐用于早期联合治疗激素难治性3~4级CIP患者，并可重复给药，但其治疗CIP的疗效、继发感染及对肿瘤治疗效果的影响仍有待证实。03新兴治疗药物由于临床前研究显示JAK抑制剂与ICI具有良好的协同活性，JAK抑制剂控制全身炎性反应的同时也可以很好地调节肿瘤微环境，JAK抑制剂应用于CIP的临床研究也在积极进行中（NCT05899725等）。静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）通过被动免疫中和抗原起到抗炎作用，在CIP治疗中具有普遍良好的疗效和安全性，尤其适用于感染不能完全除外者。免疫抑制剂及生物制剂的应用考虑到CIP患者尽管停用ICI治疗，其他抗肿瘤治疗如小分子靶向药、胸部放疗同样存在肺毒性风险，需要进行密切监测。若如基础恶性肿瘤控制良好，建议进入抗肿瘤休疗阶段。治疗注意事项发生CIP的患者应同时评估基础恶性肿瘤的疾病控制情况及抗肿瘤治疗的迫切程度，结合CIP患者的体能状态评分、有无抗肿瘤治疗禁忌等，综合权衡CIP患者是否能够接受抗肿瘤治疗以及接受何种抗肿瘤治疗。多项研究表明免疫治疗不良反应的发生与抗肿瘤疗效存在正相关，因此部分重症CIP的患者可能同时处于较好的肿瘤控制阶段，为处理患者严重的CIP病情争取到宝贵的时间。治疗原则在肿瘤治疗需求迫切的患者中，如排除抗肿瘤治疗禁忌，权衡风险获益后可在密切监测下进行化疗、抗血管靶向治疗、靶向治疗等系统性抗肿瘤治疗或放疗、射频消融等局部抗肿瘤治疗。要警惕小分子靶向治疗药物、胸部放疗等相关性肺损伤风险。治疗方案020301基础恶性肿瘤的治疗0102免疫治疗相关不良反应免疫检查点抑制剂治疗的患者在发生CIP同时可能伴发其他系统的免疫治疗不良反应，应给予充分重视、积极排查，并根据其他免疫治疗不良反应的病情需要调整激素等药物治疗强度。CIP诊治过程中需注意排查血栓栓塞性疾病，必要时给予治疗；如无明确血栓证据，对于重症CIP患者，如无禁忌建议酌情使用预防量抗凝治疗。其他并发症在针对CIP进行治疗的同时，应关注感染、医源性库欣综合征（类固醇相关糖尿病、高血压、向心性肥胖、蛋白质及脂代谢异常）等代谢紊乱、水钠潴留、消化道出血、骨质疏松等并发症，加强监测及支持治疗。加强对接受抗肿瘤免疫治疗的患者及其照护者的宣教，使其充分认识CIP的临床表现，并在出现可疑症状时尽早就诊。并发症/合并症的治疗免疫检查点抑制剂相关肺炎的预后与随访PART04预后因素研究发现，肺炎分级与生存显著相关，3-4级患者死亡风险达1-2级的5.85倍（p<0.001）。胸部放疗史患者更易发生重度肺炎（OR2.06）；BAL灌洗液中中性粒细胞占比每增5%，重症风险上升19%（p=0.014）；基线DLCO（肺弥散功能）每降1单位，重症风险增加10%。预后与治疗的关系89%患者接受糖皮质激素治疗，其中45%实现影像学完全缓解。值得注意的是，30%患者重启ICI治疗后，虽45%再现肺炎（78%为轻中度），但总体生存显著改善（HR0.38），尤其对2级患者获益明显。预后评估若患者能配合、耐受肺功能检测，建议患者接受包括通气、容量及弥散功能在内的肺功能检测用于CIP的诊断评价。建议尽早开展个体化形式多样的呼吸康复措施，如活动耐量训练、对抗阻力训练及柔韧性训练等，并根据CIP病情动态调整。随访频率加强对可能接诊CIP的一线医师（急诊科医师、社区医师等）CIP相关知识的宣贯，以提高其对CIP的认识和警惕性，做到达到早期诊断CIP。加强对接受抗肿瘤免疫治疗的患者及其照护者的宣教，使其充分认识CIP的临床表现，并在出现可疑症状时尽早就诊。随访中的注意事项对于CIP高危人群，建议对患者和/或照护者加强宣教及随访，推荐动态监测指脉氧饱和度以期早期发现CIP。首诊CIP后，推荐动脉血气分析以进一步评价CIP患者的呼吸功能状态和氧合情况。随访内容随访管理免疫检查点抑制剂相关肺炎的预防与管理PART05推荐恶性肿瘤患者接受抗肿瘤ICI治疗前，进行详细的问诊、体格检查、胸部影像及肺功能检查，以识别导致CIP的高危因素；对CIP高危患者加强宣教、并密切监测ICI治疗后的临床表现及指脉氧饱和度、影像学变化等。加强对接受抗肿瘤免疫治疗的患者及其照护者的宣教，使其充分认识CIP的临床表现，并在出现可疑症状时尽早就诊。在使用ICI前应充分评估患者肺部基础疾病的严重程度、是否合并活动性炎症/感染、进展速度、患者的一般情况（可结合ECOG、KPS评分），并在用药前向患者及家属交代ICI治疗的风险及获益等，在全面评估、权衡利弊、充分知情同意后应用。对于既往有肺部疾病的患者，可在治疗前进行适当的干预，如控制感染、改善肺功能等，以降低CIP的发生风险。高危患者管理治疗方案调整预防措施CIP的复杂性使得多学科协作对于精准诊断和合理管理至关重要。临床对CIP患者鉴别诊断存在分歧时，需要通过MDT诊疗模式提高CIP患者的诊断准确性。多学科协作建议尽早开展