课后作业答案 课件

课后作业讲解第一章绪论

作业题什么是药物？药物是对疾病具有预防、治疗、缓解和诊断作用或用以调节机体生理机能的化学物质。是一种关系到人类健康的特殊商品。新药研究与开发的步骤：作用靶点确实认、先导化合物的发现和优化、临床前药效与药理学研究、临床研究、生产注册和商业化等六个阶段。新药研究与开发的特点：1〕高投入；2〕高风险；3〕高利润；4〕专利保护严密；5〕品种更新迅速；6〕开展潜力巨大。化学制药工业的特点：品种多，更新快；生产工艺复杂，原辅料多，而产量小；质量要求严格；间歇式生产方式为主；原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性；“三废〞多，且成份复杂，危害环境。绿色化学工艺的主要研究内容1〕原料的绿色化2〕化学反响绿色化3〕催化剂或溶剂的绿色化4〕研究新合成方法和新工艺路线化学制药工艺研究的分类：实验室工艺研究、中试放大研究和工业生产工艺研究三个相互联系的阶段。第二章作业题一、名词解释1、工艺路线2、半合成3、全合成4、切断5、合成子6、合成等价物7、一锅合成法

二、问答题工艺路线设计与选择的研究对象有哪些？逆合成方法的根本过程是什么？药物合成工艺路线的设计方法有哪些？并说出各自特点。理想工艺路线的特点有哪些？合成步骤的装配方式有哪两种？各有何特点？11药物工艺路线:具有工业生产价值的药物合成途径。药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。半合成〔semisynthesis〕：由具有一定根本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。全合成〔totalsynthesis〕：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反响和物理处理过程制得复杂化合物的过程。工艺路线设计与选择的研究对象

即将上市的新药专利即将到期的药物产量大、应用广泛的药物药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物工艺路线设计的主要方法及各自特点1.类型反响法——指利用常见的典型有机化学反响与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换或保护的合成反响单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。2.分子对称法——分子对称法是追溯求源法的特殊情况，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反响制得，或可以在同一步反响中将分子的相同局部同时构建起来。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。3.追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法或逆向合成法。药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。追溯求源法适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。4.模拟类推法----对化学结构复杂的药物，即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反响的了解。逆合成方法的根本过程1.化合物结构的宏观判断：找出根本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。2.化合物结构的初步剖析：分清主要局部〔根本骨架〕和次要局部〔官能团〕，在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的根本骨架，这是合成路线设计的重要根底。3.目标分子根本骨架的切断：在确定目标分子的根本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。4.合成等价物确实定与再设计：对所得到的合成子选择适宜的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。5.重复上述过程，直至得到可购得的原料。理想的药物工艺路线〔即药物合成工艺路线的评价标准〕1〕化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2〕需要的原辅材料少而易得，量足；3〕中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4〕可在易于控制的条件下制备，平安无毒；5〕设备要求不苛刻；6〕三废少，易于治理；7〕操作简便，经别离易于到达药用标准；8〕收率最正确，本钱最低，经济效益最好。

合成步骤和总收率：了解反响步骤数量和计算反响总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有“直线方式〞和“会聚方式〞两种主要的装配方式。在“直线方式〞中，一个由A、B、C、……J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。“会聚方式〞先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后会聚组装成所需产品。假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9×100%=38.74%。如采用会聚式路线仅有5步连续反响，总收率为(0.90)5×100%=59.05%。第三章合成药物工艺研究1、化学反响的内、外因主要包括哪些方面？2、单分子反响、双分子反响、零级反响、可逆反响以及平行反响的定义及实例？3、按溶剂极性大小，简述溶剂的分类方法。4、反响配料比及其对反响收率的影响(分不同情况)。5、溶剂对化学反响的影响有哪些方面？6、溶剂化作用的定义及其对反响活化能的影响〔画图说明〕。7、重结晶溶剂的选择标准。8、简述催化剂及催化活性的定义，并列举影响催化活性的因素。9、简述一般酸、碱催化过程并列举几种常见酸碱催化剂。10、相转移催化剂种类及其特点。化学反响的内因主要指参与反响的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反响的外因反响条件，也就是各种化学反响单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反响物的浓度与纯度、加料次序、反响时间、反响温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反响终点控制、产物别离与精制、产物质量监控等。基元反响—凡反响物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反响称为基元反响。非基元反响—凡反响物分子要经过假设干步，即假设干个基元反响才能转化为生成物的反响，称为非基元反响。化学反响按其过程，可分为简单反响和复杂反响两大类。简单反响—由一个基元反响组成的化学反响，称为简单反响。复杂反响—两个基元反响构成的化学反响那么称为复杂反响。如可逆反响、平行反响和连续反响等。〔一〕简单反响1.单分子反响---在一基元反响过程中，假设只有一分子参与反响，那么称为单分子反响。如：热分解反响、异构化反响、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。2.双分子反响----当两分子碰撞时相互作用而发生的反响成为双分子反响，也即二级反响。如：加成反响、取代反响、消除反响等。3.零级反响----假设反响速度与反响物浓度无关，而仅受其它因素影响的反响。如：某些光化学反响，外表催化反响，电解反响等。〔二〕复杂反响1.可逆反响2.平行反响反响配料比对反响速率的影响：1)可逆反响，可采取增加反响物之一的浓度；2)当反响生成物的生成量取决于反响液中某一反响物的浓度时，那么增加其配料比。3)假设反响中，有一反响物不稳定，那么可增加其用量，以保证有足够的量参与主反响。4)当参与主、副反响的反响物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反响的用量，以增加主反响的竞争力。5)为防止连续反响〔副反响〕的发生，有些反响的配料比宜小于理论量，使反响进行到一定程度，停下来。常用溶剂的性质和分类无论是反响溶剂，还是重结晶溶剂，都要求溶剂具有不活泼性，即在化学反响或在重结晶条件下，溶剂应是稳定而惰性的。溶剂的分类非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。非质子极性溶剂具有高介电常数〔ε>15~20〕,高偶极矩和较高的ET〔30〕(40~70)。非质子非极性溶剂的介电常数低〔ε<15~20〕，偶极矩小，ET〔30〕较低〔30~40〕。

溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。在溶剂化过程中，放出热量而降低溶质的位能。化学反响速率决定于反响物和过渡态之间的能量差即活化能E。一般说来，如果反响物比过渡态更容易发生溶剂化，那么反响物位能降低△H，相当于活化能增高△H，降低反响速率〔图3-2a〕。当过渡态更容易发生溶剂化时，随着过渡态位能下降，反响活化能降低△H，故反响加速，溶剂的极性越大，对反响越有利〔图3-2b〕。溶剂对化学反响的影响：1.溶剂对反响速率的影响；2.溶剂对反响方向的影响；3.溶剂对产品构型的影响；4.溶剂极性对化学平衡反响的影响。

选择重结晶溶剂的经验规那么是“相似相溶〞。理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性；对于待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微溶，而在该溶剂的沸点时溶解度较大，其溶解度随温度变化曲线斜率大，如图3-3所示A线。斜率小的B线和C线，相对而言不是理想的重结晶溶剂。酸碱的定义和分类：以酸作催化剂，反响物中一般含容易接受质子的原子〔如氧、氮等〕或基团，多涉及碳正离子的产生。以碱作催化剂,一般是反响物将质子转移给碱，多涉及碳负离子的生成。常用的酸性催化剂有:无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等)；强酸弱碱盐类(如氯化铵，吡啶盐酸盐等);有机酸(如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等)。催化作用分类：正催化作用、负催化作用及自动催化作用。催化剂的活性就是催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标。影响催化剂的活性因素较多，主要有温度、助催化剂、载体〔担体〕及催化毒物。相转移催化反响：使一种反响物由一相转移到另一相中参加反响，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反响。常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚及非环多醚类等三大类。第四章作业题手性药物：以单一立体异构体存在并注册为药物。手性药物的分类1.对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近;2.对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异3.对映体具有不同的药理活性。〔1〕一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性〔2〕对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成〞的作用〔3〕对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物〔4〕对映体具有相反的作用影响手性药物生产本钱的主要因素〔1〕起始原料的本钱〔2〕拆分试剂，化学或生物催化剂的本钱〔3〕化学收率和产物的光学纯度〔4〕反响步骤的数量〔5〕拆分或不对称合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行。〔6〕非目标立体异构体的转化利用，非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。外消旋体拆分拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱别离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分和非对映异构体拆分,分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。结晶法拆分外消旋混合物〔一〕外消旋化合物和外消旋混合物外消旋体主要分为两种类型：外消旋化合物和外消旋混合物。外消旋化合物的晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种低共熔混合物。只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆分。结晶法拆分非对映异构体

最常见的方法是与手性酸〔或手性碱〕成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法。

利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反响速度不同的性质而使其别离的过程，称为动力学拆分。

不对称合成的定义为“一个反响，底物分子中的非手性单元在反响剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。〞不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类。二、一个成功的不对称合成反响的标准不对称合成的目标：不仅是得到光学活性化合物，而且要到达高度的非对映选择性。因此，一个成功的不对称合成反响的标准是：〔1〕具有高的对映体过量；〔2〕手性试剂易于制备并能循环使用〔3〕可以制备R和S两种构型的目标产物；〔4〕最好是催化型的合成反响。从手性的或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物。通过以上生物控制或化学控制等途径得到的手性化合物，统称为手性源。如果手性起始原料的大局部结构在产物结构中出现，那么这个手性起始原料是手性合成子；手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构。第五章作业题

1.中试放大的主要研究方法

2.中试放大的主要研究内容

3.物料平衡的计算基准及适用范围

4.解释转化率、收率与选择性，并练习p156与P157的例题计算

5.什么是生产工艺规程？

一、中试放大研究方法当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺路线和反响条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模放大50-100倍的中试放大过程。经验放大法相似放大法数学模拟放大法二、中试放大的研究内容1.生产工艺路线的复审2.设备材质与形式的选择3.搅拌器形式与搅拌速度的考查4.反响条件的进一步研究5.工艺流程与操作方法确实定6.原辅材料和中间体的质量监控物料平衡物料平衡指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。物料平衡的基准以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料平衡，化学合成药物的生产以间歇操作居多。以一批投料量为计算基准，在实践中运用的场合最多。以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料平衡。如塔设备用于回收操作，大多项选择择每小时流量作为计算基准。以每公斤产品为基准，以确定原材料的消耗定额。

收率收率一般要说明是按那一种主要原料计算得到的。选择性转化率化学制药工艺学生产工艺规程

一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。

第六章作业题

1.化学制药厂污染的特点及防治污染的主要措施。

2.化学需氧量〔COD〕与生物需氧量〔BOD〕

3.简述废水处理的分级与根本方法

4.废水的生物处理法的分类与原理

5.简述废气处理的根本方法

6.简述废渣处理的根本方法化学制药厂污染的特点数量少，组分多，变动性大间歇排放PH值不稳定化学需氧量〔COD)高防止污染的主要措施

废水的处理废水的污染控制指标1.水质指标：PH值，悬浮物，化学需氧量〔COD〕，生物需氧量〔BOD〕化学需氧量〔COD〕—是指在一定条件下用强氧化剂〔K2Cr2O7KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量。单位mg/L。生化需氧量〔BOD〕—是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量。常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20℃下将废水培养5日，1L水中溶解氧的减少量。单位mg/L。2.清污分流3.废水处理级数：一级、二级和三级处理4.废水的污染控制指标：第一类污染物第二类污染物废水处理的级数

一级处理—主要是预处理，用机械方法或简单化学方法使废水中悬浮物、泥沙、油类或胶态物质沉淀下来，以及调整废水的酸碱度。

二级处理—主要指生化处理法，适用于处理各种有机污染的废水。生化法包括好氧法和厌氧法。

三级处理—又称深度处理，目的是除去二级处理中未被出去的污染物,只是有特殊要求时才使用。废水的生物处理法：好氧生物处理是在有氧条件下，利用好氧生物的作用将废水中的有机物分解为CO2和H2O，并释放出能量的代谢过程。包括活性污泥法和生物膜法。厌氧生物处理是在无氧条件下，利用厌氧微生物，来处理废水中的有机物，最终代谢产物是一些低分子的有机物、CH4

、H2S和NH4+等。含尘废气的处理机械除尘：洗涤除尘：过滤除