毒理学基础第1章绪论

毒理学基础第1章绪论第一页，共77页。毒理学基础

(EssentialsofToxicology):;2第二页，共77页。第一章绪论(Introduction)3第三页，共77页。【目的要求】掌握毒理学概念熟悉毒理学研究领域和研究方法了解毒理学的过去、现在和发展趋势4第四页，共77页。【内容】

毒理学、现代毒理学概念

描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学毒理学简史毒理学研究方法

毒理学应用毒理学发展趋势5第五页，共77页。反应停(thalidomide)事件孕妇的理想选择？1953年，联邦德国一家名为Chemie

Gruenenthal的制药公司研究人员发现，反应停（沙立度胺）具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。1957年10月1日该公司将反应停正式推向市场。6第六页，共77页。当时反应停成了“孕妇的理想选择”，在欧洲、亚洲、非洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。科学家们在研制反应停时，并没有料到这种药物会产生如此可怕的副作用。7第七页，共77页。沙利度胺1953年，诺华制药前身ciba药厂先合成沙利度胺，计划开发一种新型抗菌药物，但药理证实其无抑菌活性，放弃。同时，德国药厂ChemieGrünenthal研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，发现具有镇静催眠作用，且抑制孕妇妊娠反应；8第八页，共77页。9第九页，共77页。

令人恐怖的副作用到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形(主要是双上肢的短肢畸形)，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形。10第十页，共77页。调查显示，孕妇在末次月经后第34～50天是反应停作用的敏感期。

在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie

Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。11第十一页，共77页。1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿以四肢畸形为主，还有的是腭裂、盲儿或聋儿，或内脏畸形。1961年11月，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察提示反应停可能具有致畸胎性。1961年底Thalidomide退出市场1962:FDAinspectorFrancesOldhamKelseyreceivesanawardfromPresidentJohnF.KennedyforblockingsaleofThalidomideintheUnitedStates梅里尔公司在申请前研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，但没有出现畸形大鼠和畸形儿。Kelsey以数据不全为由，12第十二页，共77页。其它慢性疾病与致病因素13第十三页，共77页。第一节毒理学概述14第十四页，共77页。15第十五页，共77页。毒理学（toxicology）

传统意义：研究毒物(poisons)的学科；

※现代毒理学（moderntoxicology）:是研究外源化学、物理和生物因素对生物体(livingorganisms)和生态系统(ecosystem)的损害作用/有害效应(adverse/harmfuleffects)与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。16第十六页，共77页。※外源化学物(xenobiotics):是在人类生活的环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”;17第十七页，共77页。基础学科:与其他学科尤其是生命科学广泛联系和渗透应用学科:与经济建设、人民生活和生态环境保护密切相关※研究核心：“危险度评定”或称“风险评估”(riskassessment)现代毒理学18第十八页，共77页。现代毒理学主要应用危险度评定(riskassessment):核心安全性评价(safetyevaluation)危险性管理与交流(riskmanagementandcommunication)19第十九页，共77页。毒理学主要三大研究领域描述毒理学(Descriptivetoxicology)机制毒理学(Mechanistictoxicology)管理毒理学(Regulatorytoxicology)20第二十页，共77页。毒理学主要三大研究领域21第二十一页，共77页。一

描述毒理学（Descriptivetoxicology）直接研究的是毒性鉴定，以期为安全性评价和危险度管理提供信息；

还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。22第二十二页，共77页。23第二十三页，共77页。二

机制毒理学(Mechanistictoxicology)识别和了解外源和内源因素对生物系统(biologicalsystems)产生损害作用的细胞、生化和分子机制24第二十四页，共77页。机制毒理学研究资料主要有以下四方面用途证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害（如癌症、出生缺陷等）验证与人类可能无关的发生于实验动物中的有害效应（糖精）设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病（沙利度胺）准确了解人类与实验动物间毒性反应差异，识别和保护遗传上易感的个体免遭环境暴露引起的损害，并进行个性化治疗，提高疗效降低毒性还有助于促进基础学科发展。25第二十五页，共77页。三

管理毒理学(Regulatorytoxicology)根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。26第二十六页，共77页。其他研究领域法医毒理学(forensictoxicology)临床毒理学(clinicaltoxicology)环境毒理学(environmentaltoxicology)职业毒理学(occupationaltoxicology)27第二十七页，共77页。OurPlanetOurHealthOutFuture28第二十八页，共77页。29第二十九页，共77页。北京雾霾（）大气污染30第三十页，共77页。污水排入长江污水排入地下31第三十一页，共77页。32第三十二页，共77页。日本核泄漏变异蔬菜33第三十三页，共77页。34第三十四页，共77页。沙利度胺事件震惊世界35第三十五页，共77页。抗生素类药物性致耳聋“千手观音”21位演员中18人因药致聋36第三十六页，共77页。三

管理毒理学(Regulatorytoxicology)根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。37第三十七页，共77页。我国药品风险大事记2006-05

齐二药事件——亮菌甲素注射剂2006-06

鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂2008-06

博雅事件——免疫球蛋白注射剂2006-07

欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂2007-03

佰易事件——血液制品（白蛋白）注射剂2007-07

华联事件——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）2008-10

完达山事件——刺五加注射液38第三十八页，共77页。药品不良事件药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系并发症病情恶化死亡事故其他“齐二药”事件（二甘醇）为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对有重要意义的ADE也要进行监测39第三十九页，共77页。40第四十页，共77页。41第四十一页，共77页。42第四十二页，共77页。第二节毒理学简史43第四十三页，共77页。一、学科萌芽期(公元前3000年—15世纪)中国古代医学文献：公元前2735年：神农40卷《本草》；公元前2650年：《黄帝内经》；公元625年：唐代孙思邈《千金要方》；公元1247年：南宋宋慈《洗冤集录》；公元1590年：明代李时珍《本早纲目》古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有毒植物、动物和矿物毒物及其解毒剂的记载。被识别和发现的各种自然毒物也被用于猝猎、战争冲突和谋杀44第四十四页，共77页。二、学科形成期(16世纪初—20世纪初)产业革命前由于社会上中毒、误服——法医毒理学化学药物的合成——药物毒理学毒理学试验研究始于16世纪，由Paracelsus奠定基础产业革命后(19世纪)职业中毒——工业毒理学45第四十五页，共77页。Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.Paracelsus(1493-1548)二、学科形成期(16世纪初—20世纪初)46第四十六页，共77页。47第四十七页，共77页。工业革命的快速发展导致许多职业病发生率升高1775年，英国著名职业医学和毒理学家、矫形外科医师Pot(1714-1788)发现烟囱清扫工接触煤烟与阴囊癌有关，这是多环芳烃致癌作用的首例报道；19世纪掀起了工业和政治革命的浪潮检测生物体对化学物的反应需进行实验观察和研究二、学科形成期(16世纪初—20世纪初)48第四十八页，共77页。19世纪掀起了工业和政治革命的浪潮

※开创实验毒理学时代的创新性工作Magendie(1783-1855)，实验生理学家：箭毒、依米丁、土的宁的作用机理Bernard(1813-1878)，发现一氧化氮与血红蛋白结合，发现了箭毒的作用部位Orfila(1787-1853)，化学方法研究毒物的先驱，现代毒理学之父Yamagiwa和Ichikawa，证实化学物的致癌作用。二、学科形成期(16世纪初—20世纪初)49第四十九页，共77页。三、学科发展期(20世纪初—至今)20年代，美科学家开始早期神经毒理学研究，发现磷酸三甲苯酯TOCP、甲醇和Pb都是神经毒物；30年代，“磺胺事件”引起急性肾衰和死亡，二战期间毒理学的第一重要事件；美国FDA成立；40年代，多种解毒剂研制：二巯丙醇BAL治疗砷化物中毒；硝酸盐及硫代硫酸钠盐联用作为氰化物的解毒剂；解磷定用于治疗有机磷中毒；50年代，美《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》，FDA指南；首次提出安全系数（SF）和每日容许摄入量（ADI）※ModernToxicology开始发展的标志：20世纪初叶。50第五十页，共77页。三、学科发展期(20世纪初—至今)60年代，震惊世界的“反应停事件”和《寂静的春天》60年代，化学物超痕量分析、快速检测点突变及芳香受体发现，毒理学逐渐形成细胞毒理学、分子毒理学和受体毒理学等分支，同时危险度评定成为毒理学研究的主要成果70-90年代，毒理学相关立法、杂志和新的学会呈指数扩增51第五十一页，共77页。学术机构国际毒理学联合会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会中国毒理学会（CST，1993）

药物毒理食品毒理临床毒理管理毒理兽医毒理放射毒理分析毒理军事毒理免疫毒理生殖毒理遗传毒理生化和分子毒理生物毒素

饲料毒理生态毒理药物依赖性毒理52第五十二页，共77页。中国环境诱变剂学会致突变专业委员会致癌专业委员会致畸专业委员会抗癌/抗突变专业委员会中华预防医学会卫生毒理专业委员会中国药理学会药物毒理专业委员会学术机构53第五十三页，共77页。化学品安全管理的基本模式54第五十四页，共77页。中华人民共和国药品管理法药品管理法（2001版）中华人民共和国药品管理法实施条例（2002版）药品注册管理办法（2007版）药物非临床研究质量管理规范(2003版）药物研究技术指导原则（80个以上）中国药品安全性管理相关55第五十五页，共77页。数量：近50家药物安全性评价中心通过SFDA认证检查近30家通过AAALAC认证规模：国家成都中药安全评价中心上海医工院药物安全评价中心江苏省药检所药物安全评价中心天津药物所药物安全评价中心……水平：国家北京药物安全评价监测中心北京昭衍药物安全评价中心北京BRIDGE公司等接受了美国FDA的检查中国安评中心56第五十六页，共77页。国际毒理学会

Toxicology国际环境诱变剂学会

MutaionResearch国际畸胎学会

Teratology美国毒理学会

ToxicologicalScience英国毒理学会

ExperimentalandHumanToxicologyToxicologyLetterArchivesToxicologyReproductiveToxicologyMutagenesisParmacology&AppliedToxicologyComparativeParmacology&Toxicology中国环境诱变剂学会

《致癌.致畸.致突变》

中华预防医学会卫生毒理学会《卫生毒理学杂志》中国毒理学会《中国药理学和毒理学杂志》专业杂志57第五十七页，共77页。TheModernToxicologyutilizesskillsandknowledgederivedfrompathology,pharmacology,physiology,biochemistry,chemistry,

andstatisticsinordertostudythequantitativeeffectsofchemicalsonlivingtissue.三、学科发展期(20世纪初—至今)58第五十八页，共77页。59第五十九页，共77页。第三节毒理学方法60第六十页，共77页。Themethodsoftoxicology※61第六十一页，共77页。必须将体内和体外实验结果外推到人，并与人体观察和流行病学研究结果综合起来，以对所研究的外源化学物进行危险度评定。Themethodsoftoxicology62第六十二页，共77页。第四节毒理学应用63第六十三页，共77页。体内试验体外试验人体暴露阐明毒性和潜在危害，决定是否进入市场管理毒理学重点和核心毒理学研究和毒性试验流行病学调查资料表征对人类和生态的潜在损害作用评定损害作用的证据强度或充分性评价与风险评估相关的不确定性安全性评价危险度评定依据公共卫生等利弊分析和综合评价适宜的危险性管理措施64第六十四页，共77页。通常原则：分层或阶段试验(tieredtesting)、成组或组合原则(batterytesting);专用方案：化合物对特定系统的毒作用及终点效应ICH（国际人用药注册协调会议）指导原则：S1~S7GuidancesM3

Guidance:NonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationforPharmaceuticals一、安全性评价65第六十五页，共77页。一、安全性评价基础：了解理化性质，文献调研，构效关系评定第一阶段:急性毒性局部毒性短期重复毒性(28d)第二阶段:亚慢性毒性（90d）伴随毒代或完成遗传毒性核心试验，再亚慢毒试验第三阶段:慢性毒性（6m/9m）伴随毒代生殖发育毒性试验致癌试验上述系列试验，评价毒性性质、特点、量效关系结合职业人群暴露检测、流行病学、新药临床试验、不良反应、中毒事故等综合分析其安全性66第六十六页，共77页。二、危险度评定危险度评定步骤危害识别

(Hazardidentification)定性阶段剂量反应评定(Dose-responseassessment)定量阶段暴露评定(Exposureassessment)根据构效关系分析、体外和短期毒性试验、整体动物实验、现场监测和流行病学，确定外源物质对人体是否具有损害作用危险度表征(Riskassessment)依据阈值法、非阈值法、生物剂量—反应关系模型、生物毒物代谢动力学模型研究资料，阐明暴露水平与人群有害效应发生率之间的关系通过对现场和个体采样监测，定性定量评定外源物质暴露来源、类型、途径、水平、频率持续时间和内剂量对上述三个阶段的综合分析和结论，明确外源物质暴露对人体健康产生损害作用的方式、性质、程度、发生率、易感人群特征及证据的充分性67第六十七页，共77页。危险性管理对象：食品、药品、化妆品、消费品、医用材料等，以及大气、水、土壤、职业环境污染物等。危险性管理内容：管理措施的决策和实施、必要的监控和周期性评定。推荐的卫生标准和接触阈值：ADI、短时间接触容许浓度、最高容许浓度。危险性交流：宣传贯彻“通过风险最小化达到效益和风险比最优化的理念”，是在危险性评定者、危险性管理者、消费者和其它各方之间进行外源物质危险性及与危险性相关信息和观点交流的过程。三、危险性管理与交流68第六十八页，共77页。2003年