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文档简介
(19)国家知识产权局地址261300山东省潍坊市昌邑市滨海(下营)经济开发区党兰庆叶琳任庆福事务所(普通合伙)34222CO7D2(分钟)(微伏杪)(磨123(分钟)(微伏杪)(磨12345621.一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于包括以下步骤:A:在反应釜中加入多聚磷酸、氯化锌、Bi(OTf)₃和纯化水,搅拌溶解后升温至90~95℃,加入硫代乙酰胺,加料完毕后继续加入对氰基苯酚,温度维持在90~95℃,反应3-4h后降温至60-65℃,继续反应12-16h,反应完成后加入甲醇,保温2-3h,反应液经除杂离心后得到离心湿品;B:离心湿品中加入DMF,并将温度升至50-55℃,开始滴加2-氯乙酰乙酸乙酯,滴加完毕后保温1-2h,继续加入纯化水,搅拌保温4-6h,然后降温至0℃后继续保温1-2h,离心,用甲醇溶液进行漂洗,得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯;C:反应釜中,通入氮气保护,然后加入DMF,开启回流冷凝,先加入对甲苯磺酸,调节反应釜内温度为65-90℃,然后依次加入六次甲基四胺和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,滴加浓硫酸,控制反应釜内温度不超过90℃,滴加完成后升温至150℃保温12-16h,保温结束后降温至20℃以下,加入纯化水搅拌保温20-40min,继续加入醋酸丁酯,随后加入碳酸氢钠调节pH至5.0后,加入二氯甲烷分层,取下层物料25-35℃、负压下蒸馏,得非布司他中间体产品。2.如权利要求1所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于:步骤A中对氰基苯酚、硫代乙酰胺、氯化锌和Bi(OTf)₃的投料摩尔比为1:1.85~2.15:0.05~0.10:0.01~0.03,对氰基苯酚与多聚磷酸和纯化水的质量比为1:4.0~4.2:0.35~0.45,对氰基苯酚与甲醇的质量体积比为1:3.85~4.15g/ml,硫代乙酰胺分3-5次加入,时间间隔10-15min。3.如权利要求1所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于,步骤A反应液的除杂离心步骤为:反应液中加入占其1/3体积的5%wtEDTA二钠溶液,搅拌20-30min,然后加入与反应液等体积的去离子水,继续搅拌10-15min,得混合液;混合液转移至分液漏斗,加入与混合液等体积的乙酸乙酯,振荡后静置分层,取上层有机相用5%wtEDTA二钠溶液洗涤1-2次,再用饱和食盐水洗涤1次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤后在40-50℃,0.01~0.05Mpa下浓缩至原体积的1/3,最后加入浓缩液体积3倍的正庚烷,以2-3℃/h的速率降温至0℃,养晶1-1.5h,离心后得到离心湿品。4.如权利要求3所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于:静置分层后的下层水相中滴加10-12%wt的NaOH溶液调节pH至2-3,过滤回收Bi(OTf)₃,滤液通过阳离子交换树脂吸收Zn²+后排放。5.如权利要求3所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于:步骤B中离心湿后滴加2-氯乙酰乙酸乙酯进行反应;离心湿品重量与DMF的加入体积之比为1:2-3g/ml。6.如权利要求1所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于:步骤B中对氰基苯酚与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1.95~2.05,对氰基苯酚与纯化水的质量比为1:2-纯化水加入保温后采用梯度降温,降温速率为10-12℃/h,甲醇溶液的浓度为50-60%wt,2-氯乙酰乙酸乙酯的滴加时间为2-3h。7.如权利要求1所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于:步骤C中蒸馏产物加入乙醇,升温至65℃后融清20-40min,然后降温至40-43℃,搅拌转速50-100rpm下保温3养晶1-1.5h,最后降温到0℃,用乙醇漂洗后烘干,得非布司他中间体产品。8.如权利要求1所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于:步骤C中六次甲基四胺分6-10次加入,投料时间1-1.5h。9.如权利要求1所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于:步骤C中2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与六次甲基四胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.1~1.3:0.2~0.5,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与DMF、浓硫酸的质量比为1:8~12:0.35~0.50,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与纯化水的质量体积比为1:2~2.5g/ml,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与醋酸丁酯的质量体积比为1:5~8g/ml,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与二氯甲烷的质量体积比为1:4~6g/ml。10.如权利要求7所述的一种非布司他中间体的制备方法,其特征在于:2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与乙醇的质量体积比为1:2~3g/ml。4理成本。完毕后保温1-2h,继续加入纯化水,搅拌保温4-6h,然后降温至0℃后继续保温1-2h,离心,节反应釜内温度为65-90℃,然后依次加入六次甲基四胺和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5[0007]优选的,步骤A中对氰基苯酚、硫代乙酰胺、氯化锌和Bi(OTf)₃的投料摩尔比为1:1.85~2.15:0.05~0.10:0.01~0.03,对氰基苯酚与多聚磷酸和纯化水的质量比为1:4.0~4.2:0.35~0.45,对氰基苯酚与甲醇的质量体积比为1:3.85~4.15g/ml,硫代乙酰胺分[0008]优选的,步骤A反应液的除杂离心步骤为:反应液中加入占其1/3体积的5%wtEDTA二钠溶液,搅拌20-30min,然后加入与反应液等体积的去离子水,继续搅拌10-15min,得混混合液转移至分液漏斗,加入与混合液等体积的乙酸乙酯,振荡后静置分层,取上层有机相用5%wtEDTA二钠溶液洗涤1-2次,再用饱和食盐水洗涤1次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤后在40-50℃,0.01~0.05Mpa下浓缩至原体积的1/3,最后加入浓缩液体积3倍的正庚烷,以2-3℃/h的速率降温至0℃,养晶1-1.5h,离心后得到离心湿品。[0009]优选的,静置分层后的下层水相中滴加10-12%wt的NaOH溶液调节pH至2-3,过滤回收Bi(OTf)₃,滤液通过阳离子交换树脂吸收Zn²+后排放。[0010]优选的,步骤B中离心湿品中加入DMF后先在50-55℃、-0.05~-0.08Mpa、150-200rpm下蒸出甲醇/正庚烷共沸物,然后滴加2-氯乙酰乙酸乙酯进行反应;离心湿品重量与DMF的加入体积之比为1:2-3g/[0011]优选的,步骤B中对氰基苯酚与2-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1.95~2.05,对氰基苯酚与纯化水的质量比为1:2-2.5;纯化水加入保温后采用梯度降温,降温速率为10-12℃/h,甲醇溶液的浓度为50-60%wt,2-氯乙酰乙酸乙酯的滴加时间为2-3h。[0012]优选的,步骤C中蒸馏产物加入乙醇,升温至65℃后融清20-40min,然后降温至40-43℃,搅拌转速50-100rpm下保温养晶1-1.5h,最后降温到0℃,用乙醇漂洗后烘干,得非布司他中间体产品。[0013]优选的,步骤C中六次甲基四胺分6-10次加入,投料时间1-1.5h。[0014]优选的,步骤C中2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与六次甲基四胺和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.1~1.3:0.2~0.5,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与DMF、浓硫酸的质量比为1:8~12:0.35~0.50,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与纯化水的质量体积比为1:2~2.5g/ml,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与醋酸丁酯的质量体积比为1:5~8g/ml,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与二氯甲烷的质量体积比为1:4~6g/ml。[0015]优选的,2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯与乙醇的质量体积比为1:2~1、多聚磷酸提供质子(H+),活化硫代乙酰胺的C=S键和对氰基苯酚的C=N键,促进亲核加成,氯化锌中的Zn²+与氰基的孤对电子配位,增强碳原子的亲电性,加速硫代乙酰胺的亲核进攻,另外通过络合噻唑环的N或S原子,抑制副反应的发生,提高产品的收率和纯度,氯化锌与多聚磷酸形成“质子酸-金属酸”双活化中心,降低环化温度可从105°℃降至90-95℃,减少能源消耗和热敏副产物。而Bi(Tf)₃中的Bi³的缺电子性6盖更广的底物活化范围(Zn²+活化氰基,Bi³+活化硫代酰胺),极大的缩短了反应周期。[0017]2、Bi(OTf)₃和Zn²均可以实现回收利用,降低了昂贵催化剂的成本,提高了产品的经济效益,另外通过与氯化锌以及Bi(OTf)₃的协同活化,多聚磷酸的用量明显减少,后续中和处理负担降低。[0018]3、对甲苯磺酸提供温和持续的酸性环境,芳环结构可优先占据反应位点,避免反应初期因硫酸过量导致的剧烈放热或过度磺化,而浓硫酸在反应中后期补充强酸性,确保六次甲基四胺完全转化,同时对甲苯磺酸的使用降低了浓硫酸的用量,减少了对反应釜的低了生产成本。[0020]5、本发明的非布司他中间体产品HPLC纯度≥99.8%,减少后续精制步骤。附图说明[0021]图1是本发明实施例1中非布司他中间体产品的HPLC图;图2是本发明实施例2中非布司他中间体产品的HPLC图;图3是本发明实施例3中非布司他中间体产品的HPLC图。具体实施方式实施例1A:在反应釜中加入1000g多聚磷酸、14.3g氯化锌、13.77gBi(OTf)₃和87.5g纯化水在200rpm、60℃预混溶解10min,然后升温至90℃,分3次加入291.7g硫代乙酰胺,时间间隔10min,加料完毕后继续加入对氰基苯酚250g,温度维持在90℃,搅拌转速150rpm,反应3h后降温至60℃,搅拌转速100rpm下继续反应12h,反应完成后加入950ml甲醇,控制温度在60℃,继续保温2h;反应液中加入占其1/3体积的5%wtEDTA二钠溶液,搅拌20min,然后加入与反应液等体积的去离子水,继续搅拌10min,得混合液;混合液转移至分液漏斗,加入与混合液等体积的乙酸乙酯,振荡后静置分层,取上层有机相用5%wtEDTA二钠溶液洗涤1次,再用饱和食盐水洗涤1次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤后在40℃,0.01Mpa下浓缩至原体积的1/3,最后加入浓缩液体积3倍的正庚烷,以2℃/h的速率降温至0℃,养晶1h,离心后得到离心湿品;静置分层后的下层水相中滴加10%wt的NaOH溶液调节pH至2,过滤回收Bi(OTf)₃,滤液通过阳离子交换树脂吸收Zn²+后排放;B:离心湿品中加入DMF(离心湿品重量与DMF的加入体积为比为1:3g/ml),将温度升至50℃,2h内滴入2-氯乙酰乙酸乙酯673.57g,保持搅拌转速180rpm,滴加完毕后保温1h,加入500g的纯化水,搅拌转速调为150rpm,搅拌保温4h,然后采用梯度降温,降温速率为10℃/h,降温至0℃后继续保温1h,离心,用50%wt的甲醇溶液进行漂洗,得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯328g,收率96.2%;7C:反应釜中,通入氮气保护,然后加入2400gDMF,搅拌转速250rpm,开启回流冷凝,先加入39.24g对甲苯磺酸,调节反应釜内温度为65℃,1h内然后分6次加入175.7g六次甲基四胺,再加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯300g,再滴入105g浓硫酸,控制反应釜内温度不超过65℃,滴加完成后在转速500rpm、65℃下搅拌10min,升温至150℃保温12h,然后降温至20℃以下,加入600ml纯化水搅拌保温20min,继续加入1500ml醋酸丁酯,保持温度在15℃,随后加入碳酸氢钠调节pH至5.0后,加入1200ml二氯甲烷搅拌10min分层,取下层物料25℃、-0.08MPa、搅拌转速100rpm下蒸馏,蒸馏产物加入乙醇600ml,升温至65℃后融清20min,然后降温至40℃,搅拌转速50rpm下保温养晶1h,最后降温到0℃,用乙醇漂洗后实施例2A:在反应釜中加入1025g多聚磷酸、22.88g氯化锌、27.54gBi(OTf)₃和100g纯化水,在搅拌转速250rpm、60℃预混溶解12min,升温至92℃,然后分4次加入硫代乙酰胺316g,时间间隔12min,加料完毕后继续加入对氰基苯酚250g,温度维持在92℃,搅拌转速200rpm,反应3.5h后降温至62℃,搅拌转速150rpm下继续反应14h,反应完成后加入1000ml甲醇,控制温度在62℃,继续保温2.5h;反应液中加入占其1/3体积的5%wtEDTA二钠溶液,搅拌25min,然后加入与反应液等体积的去离子水,继续搅拌12min,得混合液;混合液转移至分液漏斗,加入与混合液等体积的乙酸乙酯,振荡后静置分层,取上层有机相用5%wtEDTA二钠溶液洗涤2次,再用饱和食盐水洗涤1次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤后在45℃,0.03Mpa下浓缩至原体积的1/3,最后加入浓缩液体积3倍的正庚烷,以2.5℃/h的速率降温至0℃,养晶1.2h,离心后得到离心湿品;静置分层后的下层水相中滴加11%wt的NaOH溶液调节pH至3,过滤回收Bi(OTf)₃,滤液通过阳离子交换树脂吸收Zn²+后排放;B:离心湿品中加入DMF(离心湿品重量与DMF的加入体积为比为1:2g/ml),将温度升至52℃,2.5h内滴入2-氯乙酰乙酸乙酯690.1g,保持搅拌转速220rpm,滴加完毕后保温1.5h,加入550g纯化水,搅拌转速调为180rpm,搅拌保温5h,然后采用梯度降温,降温速率为11℃/h,降温至0℃后继续保温1.5h,离心,用55%wt的甲醇溶液进行漂洗,得到2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯332g,收率97.1%;C:反应釜中,通入氮气保护,然后加入3000gDMF,搅拌转速300rpm,开启回流冷凝,先加入58.86g对甲苯磺酸,调节反应釜内温度为80℃,1.2h内然后分8次加入191.7g六次甲基四胺,再加入2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯300g,滴入120g浓硫酸,控制反应釜内温度不超过80℃,滴加完成后在转速700rpm、80℃下搅拌12min,升温至150℃保温14h,然后降温至20℃以下,加入660ml纯化水搅拌保温30min,继续加入2100ml醋酸丁酯,保持温度在15-20℃,随后加入碳酸氢钠调节pH至5.0后,加入二氯甲烷搅拌10-20min分层,取下层物料30℃、-0.090MPa、搅拌转速120rpm下蒸馏,蒸馏产物加入750ml乙醇,升温至65℃后融清30min,然后降温至42℃,搅拌转速80rpm下保温养晶1.2h,最后降温到0℃,用乙醇漂洗后烘干,得非布司他中间体产品257g,收率96.5%,HPLC纯度99.864%。实施例3815min,加料完毕后继续加入对氰基苯酚250g,温度维持在90℃,搅拌转速250rpm,反应4h后降温至65℃,搅拌转速200rpm下继续反应16h,反应完成后加入1037.5ml甲醇,控制温度在65℃,继续保温3h;反应液中加入占其1/3体积的5%wtEDTA二钠溶液,搅拌30min,然后加入与反应液过滤后在50℃,0.05Mpa下浓缩至原体积的1/3,最后加入浓缩液体积3倍的正庚烷,以3℃/静置分层后的下层水相中滴加12%wt的NaOH溶液调节pH至3,过滤回收Bi(OTf)₃,B:离心湿品中加入DMF(离心湿品重量与DMF的加入体积为比为1:3g/ml),将温度升至55℃,3h内滴入2-氯乙酰乙酸乙酯708g,保持搅拌转速250rpm,滴加完毕后保温2h,加甲基噻唑-5-羧酸乙酯337g,收率98.3%;C:反应釜中,通入氮气保护,然后加入3600g后融清40min,然后降温至43℃,搅拌转速100rpm下保温养晶1.5h,
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