β-肾上腺素受体阻断药2012年

β-肾上腺素受体阻断药2012年第一页，共44页。“FightorFlight”responseResponsetosympatheticactivation第二页，共44页。第三页，共44页。

发展史1948年Ahlquist肾上腺素受体有α-R和β-R。理论太过新颖《药理学和实验疗法通讯杂志》拒之门外“亚伯奖（AbelAward）”《美国生理学杂志》伟大的生理学者W.Hamilton私交

1958年礼来公司和正寻找长效专一支气管扩张剂→Isop，制备了二氯异丙肾上腺素(dichloroisoprenaline,DCI)。第一个β-R阻断药第四页，共44页。JamesW.Black,1958被英国皇家工业集团（ICI集团）高级药理学家Black设想冠心病的治疗与其增加冠脉流量，不如阻断交感神经，减少心肌耗氧量。他深入研究DCI的药理学特性和细胞间的信息传递的出现使寻找β-R阻断剂成为药理学的一个鲜明的课题。62年丙奈洛尔（pronethalol,ICI38174）问世。小鼠胸腺癌不久没有严重不良反应更有效的普奈洛尔（propranolol，PP）研制成功。1988他和葛兰素的G.艾利昂和G.希钦斯因为药物治疗重要原理的发现诺贝尔医学奖第五页，共44页。Avalanche-likeincreaseincommerciallyavailableβ-sympatholyticsICI：普萘诺尔，阿替诺尔，普拉诺尔Hässle：alprenolol阿斯特拉：metoprolol道山士：pindolol汽巴：oxprenolol。。。第六页，共44页。竞争性第七页，共44页。Theeffectinananesthetizeddogoftheinjectionofepinephrinebeforeandafterpropranolol.

第八页，共44页。选择性本类药对β-受体具有高度选择性；对β-受体亚型的选择性选择性指数＝受体1之PA2－受体2之PA2第九页，共44页。第十页，共44页。第十一页，共44页。β-受体阻断药对离体器官β1-受体选择性比较－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－药物兔离体右心房豚鼠离体气管心脏选

pA2（β1）pA2（β2）择指数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－普奈洛尔8.678.76－0.09烯丙洛尔8.228.33－0.11氧烯洛尔8.288.44－0.16吲哚洛尔8.799.14－0.35普拉洛尔7.226.330.89阿替洛尔7.485.491.99－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第十二页，共44页。部分激动活性(partialagonisticactivity,PAA)

也称为内在拟交感活性PAA的强度远弱于受体阻断作用，在整体情况下常被掩盖；离体器官、利血平化动物或慢性植物神经功能不全病人才表现出来。第十三页，共44页。第十四页，共44页。按内在拟交感活性程度排列β-R阻断药

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内在拟交感活性药物

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＞50％二氯异丙肾,吲哚洛尔

25-50％普拉洛尔，INPEA

10-25％阿普洛尔，氧烯洛尔

0-10％醋丁洛尔，阿替洛尔

美托洛尔，纳多洛尔

普奈洛尔，噻吗洛尔

－－－－－－－－－－－－－－－－－－第十五页，共44页。对PAA的临床意义评价（以吲哚洛尔（PD）为例）疗效：PD对高血压的疗效与PP等无PAA的β-R阻断药比较并无显著差别，对于心绞痛的疗效也不亚于普奈洛尔。不良反应：给18例有PP致支气管痉挛史的病人应用PD并未招致1秒钟强行呼气量/同期量的恶化；具有PAA的β-受体阻断药久用不易发生VLDL的升高，HDL胆固醇降低。久用（>1m）停药后对异丙肾上腺素的反应是：用PP和美托洛尔的病人全部出现反跳性增敏现象，在PD组10人中则均未出现。第十六页，共44页。化学结构的相似性多数为异丙肾上腺素的衍生物基本结构包括：一个芳香环（儿茶酚环、苯环、萘环或其他芳香环、杂环）；一个乙胺基链，胺基头可连接不同的集团；芳香环与乙胺基链之间加上“－O－CH－O－”，可加强β-受体阻断作用。第十七页，共44页。第十八页，共44页。第十九页，共44页。机体机能状态的依赖性本类药阻断β-AR作用强度取决于机体受去甲肾上腺素能神经控制的程度，例如对正常人安静休息时的心脏作用较弱；而对交感神经控制较强的心脏如剧烈活动或病理状态时则作用显著。第二十页，共44页。普奈洛尔、美托洛尔和吲哚洛尔对正常人静息和运动时心率(HR)的影响

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药物剂量静息HR运动HR

(mg)(bmp)(bmp)

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对照073±0163±6

普奈洛尔78±3261±8115±8*

美托洛尔81±3356±6*116±8*

吲哚洛尔75±1.771±10124±4*

－－－－－－－－－－－－－－－－－－第二十一页，共44页。β-R阻断药的基本药理作用一、心脏：心率减慢；传导减慢；心排出量减少；心肌收缩速率降低。机制：阻断心脏β1-受体。第二十二页，共44页。第二十三页，共44页。违禁药第二十四页，共44页。二、血管

1.阻断β2-R介导的血管舒张效应；各器官除脑血管外，血流量不同程度下降，具PAA的可使血流量增加。

2.抑制肾上腺素神经系统激活所

致的肾素分泌。

3.短期效果可致外周阻力升高，

长期应用可降低外周阻力。

第二十五页，共44页。三、血压：使高血压患者血压

缓慢降低

机制:

1.心脏抑制

2.抑制肾素释放

3.抑制去甲肾上腺素释放

4.抑制中枢神经系统

第二十六页，共44页。四、支气管

使之收缩而气道阻力增加对正常人影响小选择性β1-R阻断药此作用较弱支哮患者可诱发或加重哮喘，应禁用非选择行β-R阻断药。第二十七页，共44页。五、代谢的影响糖代谢：不影响糖正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖糖代谢：不影响糖正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用；但能延缓用胰岛素后血糖的恢复。普奈洛尔可略降低葡萄糖耐量。脂肪代谢：TG↑、VLDL↑HDL↓第二十八页，共44页。六、肾素释放β-R阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放。抑制肾素释放不是其降压的主要机制。第二十九页，共44页。七、膜稳定作用具有局部麻醉作用，在心肌电生理研究中表现为奎尼丁样稳定膜电位作用。高浓度产生，与β-R阻断无关。局部麻醉作用成为局部滴眼治疗青光眼时的副作用。第三十页，共44页。缓解焦虑第三十一页，共44页。基本药理作用一、β-受体阻断I.心脏:阴性四变II.血管:短期外周阻力↑，长期应用外周阻力↓III.血压:血压缓慢↓IV.支气管:气道阻力↑V、代谢的影响:对血脂(TG

↑,HDL↓)、血糖有一定不良影响VI、抑制肾素释放：二、部分激动活性：对特殊病人有益三、膜稳定作用：与治疗作用无明显关系第三十二页，共44页。β-受体阻断药的不良反应心脏抑制：

β1-受体阻断，与钙通道阻滞剂合用：重症低血压、心动过缓、充血性心力衰竭和心脏传导异常等。禁用于缓慢型心律失常外周血管阻力增加:禁用于外周血管痉挛性疾病加重呼吸道阻塞症状：禁用于支气管哮喘对中枢神经系统影响：镇静、睡眠紊乱和抑郁停药反应：逐渐减量对糖尿病和甲亢病人的影响：加重低血糖反应；掩盖甲状腺机能亢进病情进展的临床征兆。第三十三页，共44页。β-受体阻断药的分类

以受体亚型的选择性和PAA为纲，将β-R阻断药分为五类。1类：β1,β2-受体阻断药(有第一代β-R阻断药之称)。

1A类：无PAA的β1,β2-受体阻断药，普奈洛尔，噻吗洛尔等属之。

1B类：有PAAβ1,β2-受体阻断药,吲哚洛尔2类：

β1-受体阻断药(第二代β-受体阻断药)

2A类：无PAA的β1-R阻断药，阿替洛尔、美托洛尔

2B类：有PAA的β-受体阻断药，醋丁洛尔,塞利洛尔3类：

α,β-受体阻断药拉贝洛尔第三十四页，共44页。β-R阻断药的体内过程一、吸收

大部分β-受体阻断药口服吸收良好，峰浓度在用药后1-3h出现，普奈洛尔和美托洛尔可制成持续释放制剂。二、生物利用度：脂溶性高者吸收好，生物利用度低；水溶性高者，吸收率较低，生物利用度较低。三、分布：脂溶性高者，分布广泛，Vd较大，脑脊液中浓度高。四、消除脂溶性高者，肝代谢，半衰期短

脂溶性低者，原形肾排泄，半衰期长。第三十五页，共44页。β-R阻断药脂溶性的临床意义

脂溶性水溶性－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－口服吸收快而完全较差首过消除多少生物利用度低高代谢器官肝脏肾脏个体差异大小T1/2短长血浆蛋白结合率较高较低分布广泛不广透过血脑屏障易少－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第三十六页，共44页。

阿替洛尔和美托洛尔的比较

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阿替洛尔美托洛尔

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选择指数1.711.46

降低FEV1（％）6.623.1

分配系数(辛醇/水)0.0150.98

口服吸收率(%)46-62>90

首过消除

(%)0-1050-60

生物利用度(%)50-6040-50

t1/2(h)6-93-4

个体差异4倍5-20倍

蛋白结合率(%)5%12%

透过血脑屏障不易可透过

主要消除途径肾脏肝脏

－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－第三十七页，共44页。β-R阻断药的适应证共同适应证：高血压、心绞痛、心律失常。并发哮喘即其它支气管痉挛病人避免使用，必需时，应用2类，以2B类更适用。糖尿病、外周血管痉挛性疾病亦避免应用，必需时2B类为宜。甲亢不宜选用具有PAA的B类，应选用A类.心衰病人的应用。第三十八页，共44页。β-受体阻断药对心肌梗死患者死亡率的影响（1884例）第三十九页，共44页。β-R阻断药治疗CHF的临床试验相对危险度猝死率死亡率美多洛尔控（缓）释剂（M