工艺验证的一般原则和方法

萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准 1工艺验证的一般原则和方法•人用药品•制剂产品与活性药用成分（API或原料药）2•复方产品（药物和医疗设备）中的•A类添加药物的产品与添加药物的饲料•医疗设备•膳食补充剂证获得最新的版本，请查看CDER指南网页/cder/guideli/cber/guidelines.htm,或CVM指南网页http://www.fda2到本指南发布之日时，还没有为药物成分例如API（原料药）及中间体而单管理规范（cGMP）,但这些成分要符合法定的联邦食品、药品与化妆品法(21U.S.C.35在网上获得/到2FDA的指南文件，包括本指南在内，并无法定的强制执行要求。相反地，FDA有权力和责任检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。用于药品生产验证的cGMP法规要求药品生产应在符合所有其预期拥有•对每一步的生产工艺进行控制，以确保终产品符合所有设计特性，以及包括41987年的指南由一个包括来自医疗器械与放射卫生中心（CDRH）代表的一个工作组起草撰写 后，CDRH选择通过全球医疗器械法规协调组织（Globa3要求。这些保证应该从产品的小试、中试和/或规模化生产研究的客观信息和数•了解变化来源•监测变化的存在与程度•理解变化对工艺以及最终对产品参数的影响•使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺提4“某一药品……如果在其生产、加工、包装或贮藏中所使用的方法、设施或部分对工艺验证进行了一般性和特殊性的要求。其中的§211.100（a）提供了工cGMP法规要求，批样品应能代表相应分析批次[参见要遵守的两个基本原则：第一原则，“中间物料以及制剂的中控标准应该与最终产品的质量标准相一致”，相应地，应当对中间物料进行控制以确保成品能符合其要求的质量；第二项原则进一步要求中控标准“应该来自于先前可接受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进行确定”。这项要求部分地明确了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的cGMP法规中同样描述并定义了与过程设计、药品以在/cder/dmp5的物料和终产品满足其预定的质量标准，而且产品应具有质量的可靠性和重现7这个概念在FDA的工作指南QualitySystemsApproachtoPracticeRegulations进行了详细的讨论，可以在网上得到/cder/guid6全性，即便是小规模地实施，也应当在cGMP条件下能否设计一个有效的工艺以及一个有效的工艺控制方法取决于对制备工艺输入（例如成分9特性或工艺参数）与结果输出（例如在线的中间物料、中间体具可用于筛选DOE研究中的潜在变量，实现以最小化的实验总的知识。DOE研究结果可以作为建立未来的成分质量、设备参数以及中间物料9“成分”意指用于药品生产工艺中的任何7b.建立工艺控制策略对工艺知识与理解是为了每个单元操作与总体过程建立一个工艺控制方法工艺的控制是必不可少的：1）由于取样或检测的限制，产品的属性不容易被检记录中[参见21CFR211.186（a）与（b9）]。8产。这个阶段有两个要素：设施设计、设备与公用系统的确认，以及性能确认核实公用系统与设备的操作是否按工艺要求在所有预期的操作范围进行操并能辨识评价活动中性能与文档的投入水平。该方案应当辨识：1）所用的研究10正如本指南第二部分所讨论的，工艺验证(包9b.性能评价方法化生产和销售之前完成11。决定开始上市销售PQ的方法应当基于合理的科学知识以及生产企业对产品及工艺的总体理解大多数情况下，PQ将会有一个更高标准的取样、额外的测试，以及更严格信区间。所选择的置信水平可以建立在与考察中的特定属性相关的风险分析之解决预期条件之外偏差的规定及对不符合数在实施前也必须经过所有相应的部门以及质量单位的批准(§211.100）。PQ批号的产品应当是在正常条件下，由那些预期明确地陈述结论，说明数据是否表明了这一工艺与方案中建立的条件相符设计工艺的非计划性的偏离。恪守cGMP要求，尤其包必须建立一个持续的程序收集和分析与产品质量相关的产品与工艺数据[§物料及成品的质量数据。这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审建议由统计专家或经过充分培训的人员开发制定用于衡量与评价工艺稳定的数据用于评估显著性的变异。一旦发现了变异，取样和/或监测应当调整至统计学上适当的、有代表性的水平。工艺变异应当进行定期评估，取样和/或监测与质量部门工作人员提供工艺性能的反馈信息。对操作者的失误也应当进行追序和/或工艺改进都将有助于减少操作者的失误。质量部门可定期与生产人员会其修改可能需要实施额外的工艺设计与工艺评价工作12。12按现有的法规与文件归档指南的要求(如描述申cGMP所要求的文件重要程度与类型在第二阶段