药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则

礼来制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准 2III.药物警戒和药物流行病学在风 3 3 4 4 5 6 7 9 9 VI.安全性信号的解读：从信号到潜在安 VII.超越常规的药物警戒：制定药物警 1药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则I.前言观察性数据进行药物流行病学评价方面为行业提供了指导意见2。具体来说，本文件在下列方面给出了指导意见：(1)安全性信号识别；(2)药物流行病学评价和当、要）”,其含义是提议或建议，而不是必须接受。II.背景在PDUFAIII的背景下，FDA同意满足某些考核目标FDA征求了公众对风险管理的建议。具体来说，FDA发布了3个概念性文件。每个文件重点针对风险管理的某一个方面，包括：(1)进行上市前风险评估；(2)建立和落实风险最小化工具；(3)进行上市后药物警戒和药物流行病学评价。除了一个公众研讨会，对这些概念性文件进行讨论。FDA在编写下面3个有关风险管2具体来说，风险管理就是下列过程的反复进行：(1)对某个产品的获益/风险平衡情况进行评估；(2)提出和落实相应工具，在保留获益的同时使风险最小化；评价工具的有效性，以及获益/风险平衡的再评价；(4)根据情况对风险最小化工具进行调整，进一步改善获益/风险平衡情况。在产品的生命周期中会持续不断地进行以上这4个步骤，并得到风险评估的结果，指导申办者就风险最小化做出•本指导原则中的许多建议本意不是要普遍适用于所有产品。进行所有风险评估和风险最小化活动的过程中，申办者•本指导原则尽可能反映了FDA所制订的指导原则与国际化定义和国际标3III.药物警戒和药物流行病学在风险管理中的作用上市后的安全性数据收集以及根据观察性数据进行风险评估对于评价和明确某药物警戒（pharmacovigila是如此。信号一般表示需要进行进一步的调查研究，调查的结果可能得出该产IV.识别和描述安全性信号：从病例报告到病例系列4报给申办者和FDA的自发性不良事件病例报告以及其他来源例如医学文献3.患者特征，包括人口统计学信息（如年龄、5.事件的临床经过和患者转归（如，住院6.基线时、治疗期间和治疗后的相关治疗措施及8.其他各种相关信息（例如，如果对评估事件非常重要的话，应该报5FDA建议申办者应根据“国家医疗错误报告和预防协调委员然不强制要求申办者采用这一分类系统，但FDA发的医疗词典[MedDRA]），利用全面的数据告系统[AERS]或疫苗不良事件报告系统[VA），对候选病例是否能入选一个病例系列进行评价7。一般情况下，FDA建议对每个64.事件同前期已经证实的该产品药理/毒理作用吻合；对于疫苗依然可以代表所讨论产品的不良反应。FDA建议申办者对这些病例进行认真评可能有关、或不可能有关这些不同分类8。如果要进行因果关系评价，FDA建议可以对所采取的因果关系分类方面进行详述说明，以便理解这种分类的逻辑关物应用体系（如，处方/订购过程、分发程序、用药过程）。这些资料有利于最如果有1个或多个病例提示某个安全性信号就需要进一步的调查，FDA会建7多。通过将数据挖掘技术应用于大规模的不良事件数据库，如FDA的AERS或VAERS数据库，有可能会发现值得进一步调查研究的不常见或预料之外的产品-来说同样一个特定事件的报告数（即，“预期报告数”进行比数据挖掘得到的分数（或统计量）可以对某个特定的产品-事件组合实际观8种产品有多个产品-事件组合都大于指定阈值的情况并不少见。阈值越低，有多多种介绍过的数据挖掘方法，例如多项伽玛泊松分布缩检法（Multi-Item络方法15，值得考虑采用除了实际有药物事件组合的病例数较少（如<20或药物事件组合，供进一步调查研究16。研究的背景下进行。这应当包括：(1)对所用数据库的描述；(2)对所用数据挖掘文献；(3)对每个病例报告以及与感兴趣的特定药物-事件组合有关的任何其他相9）；划疏漏一些严重不良事件的报告17如果申办者认为出现某些不良事件频发的担忧或根据某个安全性信号决定以用这个时间）。与之相反的是，对于自发报告的事件，由于报告不足的问题，1.可能缺乏对全国暴露于某种药品的病例数及暴露持续时间的准确估计算出报告率19,20。FDA建议，尽量用全国范围内产品暴露的病例数或人时数作为对所评价的事件在普通人群中的背景发生率进行估计可能有助于给发生率发生率可以从下列来源得到：(1)全国卫生统计；(2)已发表的医学文献；或者(3)V.除病案审评外：通过观察性研究调查安全性信号的信号可以通过认真设计对产品在真实情况中的应用进行非随机观察研究和随本文件重点讨论3种类型的非随机观察性研究：(1)药物流行病学研究；(2)登记系统；(3)问卷调查。本指导原则把重点放在某些风险评估方法上，这样做药物流行病学研究可以有各种各样的设计，包括队列研究（前瞻性或回顾性）、病例对照研究、嵌套式病例对照研究、病例交叉研究或其他研究模式2此类研究的结果可用于对某个产品有关的1个或多个安全性信号进行鉴定，也可况下阈值可以改为1:10,000）。以下情况也难以用临床试验：(1)对某种产品长全性信号进行评价，或者对有多种合并用药的人群中安全性信号的评价；(2)识由于这些事件在未治疗的患者中相对比较常见，这种情况下应首先选用临床试因为药物流行病学研究本质上是观察性研究，所以此类研究受很多混杂因因为不同的产品有不同的收益-风险考虑（如，所治疾病的严重性、所评价体分析。当一个重要的产品关联不良事件导致对该产品的获益-风险比提出质疑时，FDA建议申办者要考虑是否可以用1个或多个药物流行病学研究来对特定的进行药物流行病学研究时，FDA建议研究者尽量减少偏倚，尽可能将混杂究可以得到不同的甚至是相互矛盾的结果。审慎的做法是开展1个以和局限性23，为促使开展、解释和记录这些研究提供了指南24。因此，本指导原6.用标准医疗编码系统（如，国际疾指导原则文件中，登记是“对个人信息进行收集、储存、检索、分析和传播的一之外的医疗干预措施）26。登记系统的目的；(2)文献综述；(3)相关动物数据和人体数据的摘要总结。FDA数据收集、管理和分析的方法；(3)终止登记系统的条件。基于登记系统的监测4.对风险最小化行动计划中的要点的遵循情况（如，在发药时是否提供了VI.安全性信号的解读：从信号到潜在安全性风险产生的病案系列。为了帮助进一步鉴定安全性信号，申办者还可以：(1)采用数据挖掘技术；(2)计算报告率，与背景率进行比较。根据这些发现和其他可用的当对一个安全性信号的评价提示它可能是一个潜在的安全性风险时，FDA供产品对整体使用人群的获益-风险比情况的评价，以及产品对所发现的处于危险中的人群来说，其获益-风险比情况的评价，而且如果有必要，还要：(1)提出通过开展其他研究对信号进行深入研究的步骤；(2)提出要采取的风险最小化行申办者提供的信息和FDA掌握的其他各种相关信息（如，同类中其他产品的信风险进行深入研究，对产品的获益-风险比情况进行评估，以及落实风险最小化VII.超越常规的药物警戒：制定药物警戒计划药物警戒计划是申办者制定的计划，其重点）；6.产品发放的方法（通过药房还是仅通过效能关联审办公室相应处室以及药物安全办公室的代表会谈，或者群已经进行了充分研究的产品，上市后监测只要进行常规的自发性报告就可以了。另一方面，药物警戒计划可能适合于下列情况下的产品：(1)批准前或批准3.主动监测，以便发现通过被动监测可能报告或可能没有报告的不良事件。主动监测可以是：(1)基于药物：发现服用某些药物的患者中的不良事件；(2)基于场所：发现患者可能就诊的某些医疗场所中的不良事件（如，急诊科，等）；(3)基于事件：发现可能与药品有关的不良事4.用队列、病例对照或其他相应的研究设计开展其他药物流行病学研究给药物安全和风险管理咨询委员会或FDA专门处理所讨论的特定产品的咨询委员会。这种委员会可以召开会议，以便FDA寻求下列反馈意见：(1)关于药物流行病学研究设计的一般性建议；(2)就申办者或FDA针对某个具体产品或安全性问题所提出的具体药物流行病学研究征求意见；(3)针对病例系列中得到的早期 面工作法案（PRA）管理和预算办公室（OMB44U.S.C.3501-3520）的审查。3参见CFR第45章第46条以及CFR第21章第50和56条。还可以参见1996年的健康保险责任法案（HIPAA公法104-191）以及个人身份健康信息隐私标准（隐私法规CFR第45章第160条/ocr/hipaa。4一个FDA条例草案和指导原则文件中很多地方都提到了报告规范。参见：(1)人用药物和生物制）；6医疗错误的定义和医疗错误分类系统请参见http7可参见：InstituteofMedicine(IOM)ImmunizationSafetyReviewonVaccinesandAutis8有关因果关系得其他分类情况，参见世界卫生组织，Uppsala监测中心，2000，药品的安全性9参见CohenMR(ed),1999,MedicationErDC;CousinsDD(ed),1998,MedicationUCommissiononAccreditationofHealthcareOrganizations,OakbrookTerrace,IL.10EvansSJ,2000,Pharmacovigilance:Ascienc19(23):3199-209;EvansSJW,WallerPC,andDa(PRRs)forsignalgenerat11DuMouchelWandPregibonD,2001,EmpiricalBayesscreeningformulti-itSeventhACMSigKDDInternationalConferenceonKnowledgeDisco12SzarfmanA,MachadoSG,andO'NeillRT,2002,Usetoefficientlysignalhigher-than-expectedcombinationsofdrugsandeventsintheUSFDA'sspontaneousreportsdatabase,Dru13EvansSJW,WallerP,andDavisS,1998,Proportionmethodsforsignalgeneration[abstract],PharmacoepidemiologyandDru14EvansSJ,2000,Pharmacovigilance:Ascienceo19(23):3199-209;EvansSJW,WallerPC,andDavisS,2001,Useofproportiona(PRRs)forsignalgenerationfromspontaneousadversedrugreactionreports,Phar15BateAetal.,1998,ABayesianneuralEuropeanJournalofClinicalPharmacology54:315-21.16这个结论的依据是FDA和WilliamDuMouchel博士以及LincolnTechnologies的首席科学家17关于风险最小化行动计划评价的详细讨论，请查阅风险最小18SeeCurrentChallengesinPharmacovigilance:PragmaticApproaches,ReportoftheCouncInternationalOrganizationsofMedicalSciences(CIOMS)WorkingGroupV,Geneva,2001.19SeeRodriguezEM,StaffaJA,GrahamDJ,2001,Theroleofdatsurveillance,Pharmacoepidemio21GuidelinesforGoodPharmacoepidemiology,InternationalSocietyforPharmacoepidemiology,2004(/resources/guidelines_22参见：StromBL(ed),2000,Pharmacoepidemiology,3rdedition,Chichester:JohLtd;HartzemaAG,PortaM,andTilsonHH(eds),1998,Pharmacoepedition,Cincinnati,OH:HarveyWhitneyBooks.24GuidelinesforGoodPharmacoepidemiology,InternationalSocietyforPharmacoepidemiology,2004(/resources/guidelines_25参见FrequentlyAskedQuestionsAboutMedicalandPublicHealthRegistries,TheNational