抗菌药及抗病毒药

抗菌药及抗病毒药演示文稿第1页，共63页。优选抗菌药及抗病毒药第2页，共63页。第二节喹诺酮类药物

QuinoloneAntimicrobialAgents

喹诺酮类药物按化学结构分类①萘啶酸类(Naphthyridinicacids)②噌啉羧酸类(Cinnolinicacids)③吡啶并嘧啶羧酸(Pyridopyrimidinicacid)④喹啉羧酸类(Quinolinicacids)第3页，共63页。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述

抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。ChloroquineNalidixicacidPiromidicacid

第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第4页，共63页。

抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团CinoxacinPipemidicAcid第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第5页，共63页。

具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性，对支原体、衣原体、军团菌及分枝菌有作用。化学结构特征为在分子中的6位引入氟原子。1位、5位、8位上的取代基改变及7位哌嗪基被其电子等排体替代

第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征第6页，共63页。第7页，共63页。第8页，共63页。第9页，共63页。二、作用机理

喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)

拓扑异构酶IV（TopoisomeraseIV）起到抗菌作用。第10页，共63页。第11页，共63页。三、构效关系第12页，共63页。1.吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。2.B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。第13页，共63页。3.1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。

1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。4.2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。第14页，共63页。5.5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭π键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。6.6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。第15页，共63页。7.7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。8.8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。第16页，共63页。环丙沙星Ciprofloxacin化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）。别名：环丙氟哌酸。第17页，共63页。Ciprofloxacin的合成第18页，共63页。左氟沙星levofloxacin化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。第19页，共63页。levofloxacin的合成第20页，共63页。第一节磺胺类药物及抗菌增效剂

1908年：合成磺胺母体为对氨基苯磺酰胺(磺胺，Sulfanilamide)1932年：Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染1933年：报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣。为克服其水溶性小，毒性大的缺点，并合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得了较好治疗效果。一、发展概述第21页，共63页。二、磺胺类药物的基本结构第22页，共63页。三、作用机理和构效关系作用机理第23页，共63页。构效关系1.氨基与磺酰氨基在苯核上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抗菌活性。2.苯环被其他换代替时或在苯核上引入其它基团时，都将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.将-SO2NH2基团以SO2C6H4(p-NH2)、SOC6H4(p-NH2)、CONH2、CONHR、COC6H4R等基团替代时，虽可保留抗菌活性，但多数情况下抑菌作用降低。第24页，共63页。4.磺酰氨基N’-单取代化合物多可使抗菌作用增强，特别是以杂环取代时其抗菌作用明显增加。N’,N’-双取代化合物一般均丧失抗菌活性。5.N4-氨基可以被其它基团取代或置换，但该取代基对抗菌活性有较大的影响，RCONH-、RN=N-、O2N-、H3CNH-、(H3C)2N-等在体内可以被转化为氨基的化合物可保留抗菌活性。而一下这些基团C6H5NH-、RNH-(R为6以上的碳链)、CH3-、HO-、HO3S-、RSO2NH-则无抗菌活性。因此，保持.N4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。6.N’，

N4-均被取代时，如果N4-氨基上的取代基在体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用第25页，共63页。四、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（SD）N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（sulfadiiazine）磺胺甲恶唑（SMZ）N-（5-甲基-3-异唑基）（sulfamethoxazole）-4-氨基苯磺酰胺磺胺醋酰钠（SA-Na）N-[（4-氨基苯基）（sulfacetamidesodium）磺酰基]乙酰胺钠盐磺胺异恶唑（SIZ）5-（对氨基苯磺酰氨基）（sulfafurazole）-3,4-二甲基异恶唑第26页，共63页。五、磺胺类药物的通性芳香第一胺1．显弱碱性2．易氧化失效3．重氮化-偶合反应4．希夫碱反应苯环溴代反应磺酰胺基1．显弱酸性2．铜盐反应若为取代杂环1．显弱碱性2．与生物碱沉淀试剂反应第27页，共63页。六、磺胺类药物的鉴别方法重点药物鉴别试剂磺胺嘧啶磺胺甲恶唑磺胺异恶唑磺胺醋酰钠重氮化-偶合反应亚硝酸钠/盐酸碱性β-萘酚猩红色↓猩红色↓猩红色↓猩红色↓希夫碱反应二甲氨基苯甲醛/盐酸黄色↓（希夫碱）黄色↓（希夫碱）黄色↓（希夫碱）黄色↓（希夫碱）成铜盐反应硫酸铜试液/氢氧化钠黄绿色→紫色草绿色淡棕色→暗绿色蓝绿色与生物碱沉淀试剂反应碘化铋钾试液碘-碘化钾试液红棕色↓红棕色↓红棕色↓红棕色↓红外分光光度珐第28页，共63页。七、常用磺胺类药物命名及合成磺胺嘧啶Sulfadiazine磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole第29页，共63页。磺胺嘧啶Sulfadiazine

化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。第30页，共63页。磺胺甲噁唑Sulfamethoxazole

化学名：4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)。第31页，共63页。磺胺甲噁唑的合成第32页，共63页。八、磺胺抗菌增效剂甲氧苄啶Trimethoprim第33页，共63页。甲氧苄啶Trimethoprim化学名：5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶第34页，共63页。Trimethoprim的合成第35页，共63页。第三节抗结核药物(Tuberculostatics)抗结核药物分类合成抗结核药抗结核抗生素第36页，共63页。一、合成抗结核药物

代表药物：异烟肼(Isoniazid)结构：化学名：4-吡啶甲酰肼

(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

第37页，共63页。异烟肼作用机理第38页，共63页。异烟肼的代谢第39页，共63页。异烟肼的理化性质异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物

第40页，共63页。异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐Ⅰ，异烟酰胺Ⅱ及二异烟酰双肼Ⅲ等第41页，共63页。异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银

第42页，共63页。异烟肼的合成第43页，共63页。鉴别方法1.银镜反应

（黑色混浊+↑+试管壁银镜）2.与芳醛发生缩合反应（黄色异烟腙↓）第44页，共63页。二、抗结核抗生素抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)和卡那霉素(Kanamycin)；大环内酰胺类的利福平(Rifamycin)及半合成的利福喷丁(Rifapentine)等；其他类抗生素的环丝氨酸(Cycloserin)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)等。第45页，共63页。常用药物：利福平Rifampin第46页，共63页。理化性质本品为鲜或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。可溶于甲醇，几乎不溶于水。经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。Rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，其酚羟基的酸性在pKa~1.7，而哌嗪部分的碱性pKa7.9。Rifampin在碱性条件下易氧化成对醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的3-甲酰基利福霉素SV和氨基哌嗪二个化合物。故本品酸度应在pH4~6.5范围内。第47页，共63页。3.其它抗结核抗生素其它抗结核的抗生素为环丝氨酸(Cycloserine)和紫霉素(Viomycin)及卷曲(卷须)霉素(Capreomycin)。Cycloserine为从链霉菌(stretomycesorchidaceus)中分离出的二线抗结核药物，天然的环丝氨酸为D-(+)-异构体，它的作用机理为抑制D-丙氨酸消旋酶(D-alanineracemase)和D-丙氨酸连接酶(D-alanineligase)，第48页，共63页。D-丙氨酸是细菌细胞壁中肽聚糖的重要成分，分支杆菌能够利用天然的存在L-丙氨酸并且经D-丙氨酸消旋酶将L-丙氨酸转为D-丙氨酸，生成的D-丙氨酸两分子在D-丙氨酸连接酶作用下偶联形成D-丙氨酸-D-丙氨酸复合物，此复合物为构成分支杆菌细胞壁的肽聚糖的重要成分。Cycloserine是D-丙氨酸的刚性类似物，因此可竞争性抑制D-丙氨酸与D-丙氨酸消旋酶及D-丙氨酸连接酶结合，从而干扰肽聚糖的合成，Cycloserine耐受性的产生原因是因为D-丙氨酸消旋酶的超量表达。第49页，共63页。第四节抗真菌药物(AntifugalDrugs)抗真菌药物按结构分类为①作用于真菌膜上麦角甾醇的药物②麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物③麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂④不影响膜上麦角甾醇的药物。第50页，共63页。一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。第51页，共63页。其主要代表药物有制霉菌素A1(NystatinA1)、匹马霉素(Pimaricin)、两性霉素B(AmphotericinB)、哈霉素(Hamycin)和曲古霉素(Trichomycin)。第52页，共63页。第53页，共63页。两性霉素B

AmphotericinB

第54页，共63页。二、麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两类结构，咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑(Tioconazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、噻康唑(Tioconazole)、硫康唑(S