食管癌放疗联合免疫治疗专家共识(2023年版)-放疗相关的常见临床问题

XXX2025年6月食管癌放疗联合免疫治疗专家共识(2023年版)-放疗相关的常见临床问题放疗相关的常见临床问题专家共识七1.食管癌放疗联合免疫治疗专家共识（2023年版）【专家共识七】随着放化疗联合免疫治疗在临床中应用，治疗方案需要进一步优化，包括免疫治疗加入时机、放疗的靶区、剂量、同步化疗方案、获益人群筛选、严重毒副反应规避等。证据质量：低共识水平：100%目录放疗靶区专家共识七01放疗剂量专家共识七02免疫治疗介入时机专家共识七03获益人群筛选专家共识七04联合免疫治疗严重毒副作用的预测与规避专家共识七05第一部分放疗靶区专家共识七放疗靶区专家共识七1.食管癌放疗联合免疫治疗专家共识（2023年版）证据质量：中共识水平：97%放疗靶区：放化疗联合免疫治疗时采用累及野照射随机研究中采用累及野照射在照射野外复发几率低，进一步支持采用累及野照射。放疗联合免疫治疗模式中放疗范围ShiraishiY,etal.RdiotherOncol.

2018Jul;128(1):154-160.

Davuluri

R

etal.

IntJRadiatOncolBiolPhys.

2017Sep1;99(1):128-135.PTV体积增加，放化疗中4级淋巴细胞下降增加，淋巴细胞下降和生存相关。4级淋巴细胞减少症的预估概率OS肿瘤未累及淋巴结(uiLN)在抗肿瘤免疫反应中至关重要1.HuangQZ,etal.Cell.2022,185(22):4049-4066.e25.2.RahimMK,etal.Cell,2022,186(20):1127–1143.e18.

PD-1抗体治疗激活肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性记忆T细胞。

PD-1抗体治疗激活未转移淋巴结中的耗竭前体T细胞，在转移淋巴结中无此作用。B16.Gp小鼠模型人HNSCCENI照射降低免疫联合SBRT的治疗效果MarciscanoAE,etal.ClinCancerRes.2018October15;24(20):5058–5071.ENI降低肿瘤浸润免疫细胞密度趋化因子的减少可能导致ENI组免疫细胞浸润减少ABCDABENI照射降低免疫联合SBRT的治疗效果MarciscanoAE,etal.ClinCancerRes.2018October15;24(20):5058–5071.ABDC靶区勾画的探索——精准化、最小化NestleU,etal.LancetOncol.

2020Apr;21(4):581-592.205例局晚期非小细胞肺癌患者随机入两组：PET-basedtargetgroup:PETaloneConventionaltargetgroup:PETandCTpluselectivenodalirradiation主要观察终点：局部区域控制率（PET-Plan）一项国际多中心、开放标签、随机对照研究非小细胞肺癌基于分子影像学的靶区减小F-FDGPET-basedtargetgroup18Conventionaltargetgroup靶区勾画的探索——精准化、最小化NestleU,etal.LancetOncol.

2020Apr;21(4):581-592.只基于PET勾画的靶区（PET-Plan组

），尽管靶区体积小，但局部进展发生率低于传统靶区组（14%[95%CI5–21]vs29%[17–38]at1year）ALocoregionalprogressionper-protocolanalysisBLocoregionalprogressionintention-to-treatanalysis放疗联合免疫治疗模式中放疗范围ZhuH,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2021Aug1;110(5):1396-1406.本研究接受根治性放化疗，采用累及野照射野外区域复发（electivenodalfailure，ENF）ENF共37例8.5%ENF-only7例1.6%出现ENF、ENF-only中位时间：18m、12.9mENC、ENC-only患者3年生存率：89.7%、97.9%A放疗靶区：是否需要预防性淋巴结照射？IFIvsENI:CSWOG–RTOG002Lyu

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al.CancerMed.2020Oct;9(20):7460-7468.中国多中心、前瞻性、随机对照2012-2016、228例IIB/III期、胸段食管鳞癌化疗方案：同期多西紫杉醇75mg/m2d1+顺铂25mg/m2d1-3q21d±巩固化疗DT:60-66Gy首要研究终点：2级以上治疗相关食管炎、2级以上治疗相关肺炎次要研究终点：PFS、LRFS、MFS、OS12放疗靶区：是否需要预防性淋巴结照射？IFIvsENI:CSWOG–RTOG002Lyu

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al.CancerMed.2020Oct;9(20):7460-7468.IFI照射可减少急性放射性食管炎和肺炎发生率，而不会降低局部-区域淋巴结和肿瘤控制率及远期生存。项目ENI(101例)IFI(104例)P值>3级放射性食管炎16(15.8)5(4.8)0.011>2级放射性食管炎36(34.7)20(19.2)0.018>3级放射性肺炎9(8.9)4(3.8)0.161≥2级放射性肺炎19(18.8)9(8.7)0.027≥3级血液学不良反应33(32.7)29(27.9)0.543>2级急性消化道反应26(25.7)22(20.9)0.51表2205例胸段食管鳞癌患者ENI和IFI不良反应比较[例(%)]项目ENIIFIP值所有部位58(57.4)53(51.0)0.401局部区域复发37(36.6)34(32.7)0.561淋巴结复发22(21.8)26(25.0)0.864野内17(16.8)19(18.3)0.561野外12(11.9)14(13.5)0.681食管局部复发19(18.8)14(13.5)0.262远处转移26(25.7)22(21.2)0.510表3205例胸段食管鳞癌患者ENI组和IFI组失败模式比较[例(%)]Lyu

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al.CancerMed.2020Oct;9(20):7460-7468.放疗范围大导致外周血淋巴细胞下降更为明显，损伤系统免疫选择野照射杀灭瘤周正常淋巴结内淋巴细胞，影响对肿瘤免疫杀伤能力累及野照射照射野外复发率低，对生存影响小随机研究显示累及野与选择野生存无差别，毒副反应更低放疗联合免疫治疗模式中放疗范围放化疗联合免疫治疗采用累及野照射的放疗方案可能让患者获益第二部分放疗剂量专家共识七放疗剂量1.食管癌放疗联合免疫治疗专家共识（2023年版）放疗剂量：根治性放化疗基础上联合免疫治疗时建议采用剂量为95%PTV50-50.4Gy/1.8-2.0Gy，术前放化疗基础上联合免疫治疗时采用95%PTV40-41.4Gy/1.8-2.0Gy。证据质量：高共识水平：98%多个III期多中心研究显示，提高放疗剂量到60Gy或以上不提高患者生存。根据既往小样本量I/II期放化疗联合免疫治疗食管癌临床研究经验，推荐：根治性放化疗基础上联合免疫治疗时采用剂量为95%PTV50-50.4Gy/1.8-2.0Gy术前放化疗基础上联合免疫治疗时采用95%PTV40-41.4Gy/1.8-2.0Gy专家共识七同步放化疗中放疗剂量——4个RTCWangXF,etal.RadiotherOncol.2023Mar;180:109463.ABModernradiationtechniques放疗联合免疫治疗模式中放疗剂量Hulshof

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al.JClinOncol.2021Jun8;JCO2003697.多个3期多中心、随机临床研究显示：食管癌患者接受根治性放化疗，提高放疗剂量，不增加患者PFS和OS。在增加治疗强度，放疗期间联合免疫治疗建议采用50Gy的放疗剂量，但仍需要进一步优化。不可切除ESCC根治性同步放化疗：60Gyvs50GyXuY,etal.ClinCancerRes.2022May2;28(9):1792-1799.

入组时间：2013年5月至2017年5月NCT01937208关键入组标准(N=319)不可切除的，组织学诊断的IIA-IVA期ESCC（AJCC6th）Karnofsky≥70未接受过抗肿瘤治疗有可测量病灶（RECIST1.1）60Gy组

(n=161)50Gy组

(n=163)多西他赛+顺铂+放疗，5w→休息3-4w→多西他赛+顺铂，2个周期多西他赛+顺铂+放疗，5w→休息3-4w→多西他赛+顺铂，2个周期主要终点次要终点OS、PFS、复发模式和毒性LRPFS随机对照，III期临床研究（NCT01937208）R1:1生存数据：LRPFS、OS、PFSXuY,etal.ClinCancerRes.2022May2;28(9):1792-1799.

ABC两组LRPFS，无统计学差异。OS和PFS曲线，也没有分开。安全性XuY,etal.ClinCancerRes.2022May2;28(9):1792-1799.

研究结论：两组生存数据相似，且与50Gy组相比，60Gy组有较高肺炎发生率。推荐根治性同步放化疗使用50Gy，治疗ESCC。第三部分免疫治疗介入时机专家共识七免疫治疗介入时机1.食管癌放疗联合免疫治疗专家共识（2023年版）免疫治疗介入时机：目前没有食管癌根治性放化疗联合免疫治疗时免疫治疗加入时间的明确推荐，建议进一步开展介入时机的研究。证据质量：高共识水平：98%目前，正在进行的治疗模式多采用免疫同步根治性放化疗和根治性同步放化疗后免疫巩固治疗。这些Ⅲ期临床研究结果将有助于对食管癌放化疗联合免疫治疗的选择时序提供指导。专家共识七放疗联合免疫治疗的时机选择DovediS,etal.CancerRes.

2014Oct1;74(19):5458-68疗效：动物试验显示同步疗效好，PACIFIC试验显示免疫间隔放疗时间短更有效毒副反应：序贯免疫治疗的食管癌间质性肺炎发生率更低治疗完成率：序贯免疫治疗临床实践中，放化疗结束后应用免疫治疗比例低治疗模式研究名称期别患者数CRT同步免疫NCT04210115KEYNOTE-975III600NCT04426955SHR-1210-III-323III396NCT03957590RATIONALE311III370NCT04595149TAPESTRYII52CRT后免疫巩固治疗NCT04543617Y042137III750UMIN000034373TENERGYII50NCT04514835IBI308-01II44NCT040545181473/19II22AB放免同步——食管癌放疗联合免疫治疗临床试验Zhang,et.al.,Oncologist,2021PD1联合放疗治疗期：SHR-1210联合原发病灶的放射治疗，共6周PD1单药治疗期：联合治疗6周后SHR-1210单药治疗，共26周放疗采用IMRT放疗技术，放疗剂量：60Gy/2.0Gy/30F不良反应（AE）Zhang,et.al.,Oncologist,2021生存分析Zhang,et.al.,Oncologist,2021ABCDE中位随访时间：31.0months中位OS：16.7months中位PFS：11.7months放化免同步——卡瑞利珠单抗联合放化疗治疗局晚期食管鳞癌的单臂研究Zhang

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al,

Oncoimmunology.2021Sep28;10(1):1971418.Chemotherapy:cisplatin(25mg/m2/w;docetaxel(25m/m2/w)IMRTrdiotherapy:(95%PTV54Gy/30f,95%PGTV60Gy/30f)不良反应（AE）Zhangetal,Oncoimmunology.2021Sep28;10(1):1971418.生存分析Zhangetal,Oncoimmunology.2021Sep28;10(1):1971418.中位随访时间：23.7months(95%CI21.9–24.5）1年、2年OS

分别为85.0%和69.6%1年、2年PFS分别80.0%和65.0%.BCA放化免同步——局晚期ESCC放化疗联合特瑞普利单抗治疗的II期研究ZhuY,XiM,etal.LancetOncol.2023Apr;24(4):371-382.2019年11月至2021年1月期间共入组42例患者。所有患者均接受同步的胸部放疗（50.4Gy/28次）、化疗（紫杉醇联合顺铂周方案）以及特瑞普利单抗（最长用药时间为1年）。中位随访14.9个月后，1年总生存率为78.4%。安全性方面，3级以上不良事件（AE）的发生率为86%，最常见的不良事件为淋巴细胞减少（86%）、白细胞下降（19%）和食管炎（10%），2例发生≥3级肺炎。DNA测序结果显示，髓细胞白血病基因-1（MCL-1）基因扩增的患者预后明显更差；免疫微环境检测发现，CD8富集患者的疗效显著更优，但PD-L1的表达与疗效的关系并不明确。放化免序贯——同步放化疗序贯免疫单药治疗不可切除的局晚期ESCCJunWang,YunjieCheng,etal.2022ESMO.

不良反应任何等级n(%）Grade1-2n(%）RCCEP10(66.7%)10(66.7%)肺炎6(40.0%)6(40.0%)甲状腺功能减退症1(6.7%)1(6.7%)甲状腺功能亢进症2(13.3%)2(13.3%)输血反应1(6.7%)1(6.7%)同步放化疗序贯应用免疫单药安全性良好最常见的不良事件是反应性皮肤毛细血管增生症（66.7%，10/15）和肺炎（40.0%，6/15），未出现4或5级不良事件同步放化疗序贯免疫单药具有抗肿瘤活性截至2022年8月31日，中期分析包括15名患者，13例病情稳定，1例1年内进展，2例1年后进展；中位随访时间为17个月。中位PFS和OS未达到；入组患者组织学确诊的食管鳞癌18-75岁临床分期：T1bN+M0,T2-4N0-2M0（局部进展期）之前接受过同步放化疗ECOGPS：0-2根据RECIST1.1标准，至少有一个可测量的病灶重要器官功能符合要求随访至疾病进展，延迟给药超过4周，死亡或不可耐受的毒性卡瑞利珠单抗200mgIVD1

Q2W最长应用12个月主要终点次要终点ORR、DCR、DoR、OS、安全性PFSCCRT结束后

14-42天N=15放化免序贯——HideakiBando.etal.ESMO2022.Poster1211局晚期ESCC根治性放化疗后进行阿替利珠单抗治疗的多中心II期研究（TENERGY）不可切除原发食管鳞癌，无远处转移根治性放化疗：i：第1天70mg/m2

顺铂（CDDP），第1-4天700mg5-FU。每4周2个疗程。ii：60Gy/30fractionsofradiotherapyCRT完成后无食管穿孔、食管气管瘘、食管纵隔瘘、动脉侵犯出血或呼吸道狭窄的患者原发队列：原发性局晚期食管鳞癌（N=40）阿替利珠单抗每三周1200mg，持续到12个月或疾病进展（最多17剂）CT扫描和内窥镜评估每4周一次，直到CR确认，此后每12周一次术后局部（纵隔、吻合口）或区域（区域淋巴结）复发根治性放化疗：i：第1天70mg/m2

顺铂（CDDP），第1-4天700mg5-FU。每4周2个疗程。ii：60Gy/30次放疗CRT完成后无食管穿孔、食管气管瘘、食管纵隔瘘、动脉侵犯出血或呼吸道狭窄的患者探索队列：术后局部复发食管鳞癌（N=10）阿替利珠单抗每三周1200mg，持续到12个月或疾病进展（最多17剂）CT扫描和内窥镜评估每4周一次，直到CR确认，此后每12周一次该研究旨在评估根治性CRT后进行阿替利珠单抗单药治疗对局晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性；主要研究终点是确诊的CR（confirmedCR）率，通过CT和内窥镜两次确诊CR≥间隔4周；疗效及不良反应HideakiBando.etal.ESMO2022.Poster1211疗效初步分析（N=38）原发队列（N=40）术后复发队列（N=10）cCR率（95%CI）42.1%（28.5-56.7）40.0%（24.9-56.7）50.0%（18.7-81.3）ORR（95%CI）65.8%（48.6-80.4）62.5%（45.8-77.3）80.0%（44.4-97.5）不良反应原发队列（N=40）原发队列（N=40）术后复发队列（N=10）任何等级（%）3-5级（%）任何等级（%）3-5级（%）肾上腺功能不全2.50.00.00.0甲状腺机能亢进2.50.00.00.0甲状腺功能减退7.50.00.00.0疲劳5.00.00.00.0谷丙转氨酶升高2.50.010.00.0肺炎15.05.010.010.0瘙痒15.00.030.00.0皮疹2.50.00.00.0诱导化免——在局晚期ESCC根治性放化疗前采用抗PD-1单抗联合化疗F.Peng,H.M.ASTRO2368全组中位随访期19.0个月（范围4.2-59.3个月），中位PFS和OS分别为20.0和30.4个月与单用dCRT相比，诱导抗PD-1免疫疗法联合化疗，再加上dCRT，在局部晚期不可切除ESCC的患者中产生更好的生存结果特征诱导化免+dCRT（N=62）dCRT（N=75）mPFS28.8m15.9m1年PFS72.6%60.0%mOS尚未达到尚未达到1年OS85%81.3%免疫同步根治性放化疗注册编号研究名称人群样本量干预方案主要终点研究类型试验分期研究状态NCT04210115KEYNOTE-975不可切除的局部进展期EAC700帕博利珠单抗+FP/FOLFOX+放疗vs安慰剂+FP/FOLFOX+放疗EFS、OS随机、双盲、安慰剂对照研究III招募中NCT04426955ESCORT-CRT不可切除的局部进展期EC396卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂+放疗vs安慰剂+紫杉醇+顺铂+放疗IRC评估的PFS随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究III招募结束NCT03957590RATIONALE-311不可切除的局部进展期ESCC370替雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂+放疗vs安慰剂+紫杉醇+顺铂+放疗/随机、双盲、安慰剂对照研究III招募结束NCT04595149TAPESTRY不可切除的局部进展期ESCC49TGF-β和PD-L1双抗+紫杉醇+卡铂+放疗治疗可行性单臂研究/招募中根治性同步放化疗后免疫巩固治疗注册编号研究名称人群样本量干预方案主要终点研究类型试验分期研究状态NCT04543617SKYSCRAPER-07根治性放化疗后未进展的ESCC750TIGIT单抗+阿替利珠单抗vs安慰剂+阿替利珠单抗vs双安慰剂未知随机、双盲、安慰剂对照研究III招募中UMIN000034373TENERGY不可切除的局部进展期ESCC505-FU+顺铂+放疗→阿替利珠单抗研究者评估的确认的CR率多中心研究II/NCT04514835/不可切除的局部进展期ESCC44卡培他滨+顺铂+放疗→信迪利单抗/单臂研究II尚未招募NCT03817658/不可切除的局部进展期ESCC725根治性同步放化疗→卡瑞利珠单抗vs根治性同步放化疗→安慰剂/多中心、随机研究II/NCT04054518DESC不可切除的局部进展期ESCC22根治性放化疗→度伐利尤单抗6mPFS率单臂研究II/第四部分获益人群筛选专家共识七获益人群筛选1.食管癌放疗联合免疫治疗专家共识（2023年版）获益人群筛选：PD-L1高表达患者可能是食管癌免疫治疗或免疫联合治疗的潜在受益人群。证据质量：中共识水平：98%KEYNOTE-590研究表明，在CPS≥10的亚组分析中，pembrolizumab单抗联合化疗组相比单纯化疗组可获得更大生存获益，同时相比CPS<10亚组可获得3.4个月的生存改善。ESCORT研究表明卡瑞利珠单抗组具有PD-L1阳性表达的患者临床获益，且PD-L1阳性表达TPS≥10%的患者相比低表达组获得了更长的生存。专家共识七KEYNOTE-590研究SunJM,etal.Lancet.2021Aug28;398(10302):759-771.

a生理盐水，IVq3wfor≤35cycles；所有的治疗持续至特定的治疗周期数或直到疾病进展，不可耐受的毒性，撤出知情同意，或研究者判断；数据截止日期：2021年7月9日。关键入组标准不可切除的局部进展期或转移性EAC或ESCC或进展/转移性EGJsiewert1型腺癌未经治疗的ECOG评分0或1具有可测量的疾灶(RECISTv1.1)帕博利珠单抗200mgIVq3w（≤35个周期）+化疗5-FU800mg/m2IV，d1-5q3w(≤35周期)+顺铂80mg/m2IV，q3w(≤6周期)分层因素地域（亚洲VS非亚洲区域）病理类型（腺癌VS鳞癌）ECOG评分（0分VS1分）主要终点OS、PFS安慰剂a+化疗5-FU800mg/m2IV，d1-5q3w(≤35周期)+顺铂80mg/m2IV，q3w(≤6周期)R1:1生存数据：OS、PFSSunJM,etal.Lancet.2021Aug28;398(10302):759-771.

数据截至日期：2021年7月9日。OSPFSOS亚组分析SunJM,etal.Lancet.2021Aug28;398(10302):759-771.

ESCCPD-LCPS≥10ESCCPD-L1CPS≥10PD-L1CPS≥10人群，接受帕博利珠单抗联合化疗，可获得更大生存获益ESCORT研究HuangJ,etal.LancetOncol.2020Jun;21(6):832-842.

入组时间2017.5.10--2018.7.24，数据截止时间2019.5.6中位随访时间：卡瑞利珠单抗组8.3个月，化疗组6.2个月随机、开放、对照、多中心III期临床试验(NCT03099382)关键入组标准组织学或细胞学确认的不可切除局部晚期/转移性ESCC一线化疗后进展或不可耐受*ECOGPS：0-1分年龄18-75岁根据RECIST1.1，至少有一个可测量病灶试验组对照组卡瑞利珠单抗：200mgQ2W给药直至确认的PD或毒性不可耐受多西他赛：75mg/m2，Q3W或，伊立替康：180mg/m2

，Q2W给药直至PD或毒性不可耐受主要终点次要终点探索性终点PFSORR（RECIST1.1）安全性生活质量QoLOS疗效与PD-L1表达及其他生物标志物相关性R1:1分层因素1.局部晚期vs