【《细菌耐药机理浅析进展文献综述》2400字】

细菌耐药机理研究进展文献综述细菌产生耐药性的耐药机理主要有5种，分别是细菌产生灭活酶或钝化酶使药物失活、细菌通透性的改变、细菌主动外排作用、抗菌药物的作用靶点发生突变、细菌生物膜的形成，具体的细菌耐药机制作用图如图1-2所示。图1-2细菌耐药机制Figure1-2mechanismofbacterialresistance1.1细菌产生灭活酶或钝化酶使药物失活细菌产生的酶能破坏抗生素分子使其灭活，失去药效。目前，已研究发现病原菌中有数千种降解抗生素的酶，主要有水解酶和合成酶两种[25]。最常见的水解酶是β-内酰胺酶，可水解β-内酰胺类抗菌药物活性分子，由染色体或质粒编码，是最常见的耐药机制。β-内酰胺类药物是一种种类很广的抗生素，包括青霉素及其衍生物、头孢菌素、单酰胺环类、碳青霉烯类和青霉烯类酶抑制剂等[26]。革兰氏阳性菌的β-内酰胺酶分泌到细胞外，革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶分泌到细胞间隙[25]，目前已知的β-内酰胺酶已有470多种，Ambler按其功能将其分为4类，即A、B、C、D类[27]，其中A类β-内酰胺酶一般偏好青霉素类底物，是病原体中常见的，通过对临床分离的病原菌的分析，发现一些变种菌已经将底物范围扩展到了头孢菌素（头孢他啶、头孢噻肟及噻肟单酰胺菌素）和碳青霉烯类，由此而引入了超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的概念[28]；B类β-内酰胺酶为金属β-内酰胺酶（MBL），酶活性依赖于锌离子，其底物范围特别广泛，包括新一代头孢菌素、碳青霉烯类以及β-内酰胺酶抑制剂，是目前已知最强的β-内酰胺酶[29]。C类β-内酰胺酶同源性较高，基因突变体较少，偏好的底物为头孢菌素，因其活性位点能够容纳头孢菌素，而不会被A类β-内酰胺酶抑制剂灭活[30]。D类β-内酰胺酶（OXA型）对苯唑西林和氯唑西林的水解活性很强，进年来临床上发现的变种D类β-内酰胺酶对碳青霉烯类和第三代头孢菌素类有较为广谱的水解活性[31]。合成酶又称钝化酶，其功能是把相应的化学基团结合到药物分子上，钝化后的药物不能进入膜内与核糖体结合而丧失其蛋白合成的抑制作用，从而导致耐药[25]。如氨基糖苷类钝化酶可催化某些基团结合到抗生素的OH基团和NH2基团使抗生素不易与靶位结合。1.2细菌通透性的改变即抗菌药物的渗透障碍，原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道关闭或消失，或产生新的蛋白阻碍了孔，抗菌药物无法进入细菌内发挥作用，主要见于革兰氏阴性菌，其中与抗生素渗透性相关的外膜组分是脂多糖（LPS）和膜孔蛋白。脂多糖是G—细胞外膜上的一个重要组分，仅存在于细胞外膜的外表面，它能形成阻止大多数疏水抗生素进入细菌的天然屏障，并能保障细菌在恶劣环境下也能生存[32]。脂多糖组分对细胞外膜的完整性是非常重要的，有利于细胞外膜行使正常的渗透屏障功能、疏水性抗生素耐受性功能、膜通透性功能，因此脂多糖为抗生素进入细菌细胞提供了有效的阻碍[33,34,35]；膜孔蛋白是G—细胞外膜上参与渗透相关的另一组分，此类蛋白能够组成充水跨膜孔道，是细菌与外界交流的主要途径，也是抗生素透过细菌细胞膜的重要通道[36,37]。通常情况下，由于抗生素分子的亲脂特性和分子大小，跨膜孔道可阻碍抗生素进入细菌，从而引起细菌对抗生素耐药[38]。1.3主动外排作用膜的主动外排机制是由各种外排蛋白系统介导的，使抗生素从细菌细胞内泵出的主动排出过程，故称主动外排系统[25]。细菌中存在的外排泵在提供一定能量后能将在细胞体内的药物或作用底物选择性或非选择性地泵出体外，最终使体内的抗生素药物浓度降低出现耐药，主要对β-内酰胺类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类及喹诺酮类抗生素耐药[39]。目前，在细菌中发现与耐药性有关的主动外排泵分子有5种：耐药结节化分化（RND）超家族；主要易化子超家族（MFS）；多药及毒性化合物外排（MATE）家族；ATP结合盒（ABC）超家族；小多重耐药（SMR）家族[40]。RND转运蛋白、MFS转运蛋白与MATE转运蛋白具有非常广泛的底物特异性，可以将抗菌药物直接排出细胞外，从而使细菌产生耐药性[41,42]。1.4抗菌药物作用靶点发生突变或被修饰靶位修饰能使细菌对抗菌药物的亲和力降低，从而产生抗药性。目前在临床上有三种涉及β-内酰胺类抗生素的靶位修饰策略。第一种抗药机制是靶蛋白的自发性突变，肺炎链球菌细胞内有多个β-内酰胺类抗生素的靶位，是参与细胞壁生物合成的一系列酶，即转肽酶，这些酶可以和青霉素结合形成青霉素结合蛋白（PBP），PBP氨基酸的突变导致细菌对β-内酰胺类药物的耐药[43]；第二种抗药机制是同源重组产生马赛克蛋白，肺炎链球菌利用转导机制和同源重组来改变靶位，使药物与靶位的结合力降低，可对β-内酰胺类药物产生可观的耐药性[44]；第三种抗药机制是获得性旁路靶蛋白，mecA编码S.aureus转肽酶——PBP2a，其与β-内酰胺类药物的亲和力很低，作为了一个独立的、稳定的旁路标靶[45]，作为S.aureus对抗β-内酰胺类药物的一个靶位使其耐药。参考文献张燕青,冯馨瑶.昆明关区边民互市问题与对策[J].中国市场,2015(12):148-151.格桑顿珠.边贸兴边强国富民——来自云南边境贸易的调研报告[J].今日民族,2001(12):4-9.邓雪琴,张琴.关于云南边境贸易发展现状、问题及政策[J].西南民族学院学报(哲学社会科学版),1995(04):69-74.马国群,刘宏楠.云南边境贸易发展现状、问题及对策[J].市场论坛,2016(08):19-21.宋有涛,宋效中.疯牛病防治技术与政策比较研究.沈阳:辽宁科学技术出版社,2013.刘成诚.食源性蜡样芽胞杆菌风险评估及生物膜形成能力的研究[D].暨南大学,2018.杨建秀.食品安全与食源性疾病[J].热带医学杂志,2004(02):201-202+206.张国雄.食品安全与食源性疾病[J].营养健康新观察,2003(01):46-48.吴义霞.2014-2015年吉林省食源性疾病流行病学特征及疑似食源性疾病暴发事件的分析[D].吉林大学,2017.[10]李海麟,刘于飞,张维蔚,等.2019年广州市售食品中食源性致病菌监测结果分析[J].食品安全质量检测学报,2020,11(24):9396-9401.[11]HavelaarAH,KirkMD,TorgersonPR,etal.WorldHealthOrganizationGlobalestimatesandregionalcomparisonoftheburdenoffood-bornediseasein2010[J].PLoSMed,2015,12(12):e1001923.[12]王霄晔,任婧宴,王哲等.2017年全国食物中毒事件流行特征分析[J].疾病监测,2018,33(5):359-364.[13]王伟杰.2017～2018年辽宁省市售食品中常见食源性致病微生物污染情况及其趋势分析[D].吉林大学,2020.[14]刘洋.我国动物源S.aureus的耐药性和分型研究[D].扬州大学,2012.[15]宋方宇.生鲜肉中S.aureus的分离鉴定及其耐药